5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Direkt etkili antiviraller, nükleozitler ve nükleotitler (reverse transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB01

Etki mekanizmasý:

Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) dahil insan herpes virüslerine karþý in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiði HSV-1'e karþý gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sýrasýyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler.

Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZVve EBV'ye karþý inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamýþ ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir þekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karþý toksisitesi düþüktür. Öte

yandan HSV, VZV ve EBV'nin kodladýðý TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve son olarak trifosfata dönüþtürür. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazýný etkileyerek virüs DNA'sýna girer ve zincirin sonlanmasýný saðlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Aðýr immün yetersizliði olan bireylerde uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanýt vermeyebilen duyarlýlýðý azalmýþ virüs suþlarýnýn oluþmasýna yol açabilir.

Duyarlýlýðý azalmýþ olan klinik izolatlarýn çoðunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazý suþlarda viral TK ve DNA polimerazýn farklý olduðu da saptanmýþtýr. HSV izolatlarýnýn in vitro asiklovire maruz kalmasý da daha az duyarlý suþlarýn oluþmasýna neden olabilir. HSV izolatlarýnýn in vitro duyarlýlýðý ile asiklovir tedavisine cevap arasýndaki iliþki henüz açýklýk kazanmamýþtýr.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlarý olduðunda, potansiyel olarak virüs bulaþtýrmalarýnýn önlenmesi konusunda uyarýlmalýdýrlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Asiklovir baðýrsaktan kýsmen emilir. Ortalama oral biyoyararlaným %10 ile %20 arasýnda deðiþir. Açlýk durumunda, 0,4 mikrogram/ml deðerindeki ortalama pik konsantrasyonlarý (Cmaks) oral süspansiyon veya kapsül olarak uygulanan 200 mg'lik dozdan yaklaþýk 1,6 saat sonra elde edilir. Ortalama pik plazma konsantrasyonlarý (Cssmaks), her 4 saatte bir uygulanan 200 mg'lik dozu takiben kararlý durumda 0,7 mikrogram/ml'ye (3,1 mikromol) yükselir. 4 saatte bir uygulanan 400 mg ve 800 mg dozu takiben Cssmaks düzeyleri için orantýlý artýþtan daha az bir artýþ görülür ve bu düzeyler sýrasýyla 1,2 mikrogram/ml ve 1,8 mikrogram/ml (5,3 mikromol ve 8 mikromol) þeklindedir.

Daðýlým:

26 litre olan ortalama daðýlým hacmi, asiklovirin toplam vücut sývýsý içinde daðýtýldýðýný gösterir. Oral uygulama sonrasý görünen deðerler (Vd/F) 2,3 ila 17,8 l/kg arasýnda deðiþmiþtir. Plazma protein baðlanmasý nispeten düþük olduðundan (%9 ila %33), baðlanma bölgesi yer deðiþtirmesi beklenmemektedir. Beyin omurilik sývýsý (BOS) düzeyleri, kararlý durumda ilgili plazma düzeylerinin yaklaþýk %50'sidir.

Biyotransformasyon:

Asiklovir, genelde böbrek aracýlýðý ile deðiþmeden atýlýr. Bilinen tek üriner metabolit 9- [(karboksimetoksi) metil]guanin olup, idrar ile atýlan dozun %10-15'ine denk gelmektedir.

Eliminasyon:

Asiklovire ortalama sistemik maruziyet (EAA0-∞), 200 mg'lik bir dozdan sonra 1,9 ila 2,2 mikrogram*saat/ml arasýnda deðiþmektedir. Yetiþkinlerde, oral uygulama sonrasý terminal plazma yarýlanma ömrünün 2,8 saat ile 4,1 saat arasýnda deðiþtiði gösterilmiþtir. Asiklovirin renal klerensi (CLr=14,3 l/saat) kreatinin klerensinden oldukça fazladýr ve bu durum glomerüler filtrasyona ek olarak tübüler sekresyonun ilacýn renal eliminasyonuna katký saðladýðýný gösterir. Asiklovirin yarýlanma ömrü ve total klerensi renal fonksiyona baðlýdýr. Bu nedenle, renal bozukluðu bulunan hastalar için doz ayarlamasý önerilmektedir.

10 mg/kg'lýk bir dozun 8 saatte bir; ve 1'er saatlik infüzyonlar halinde uygulandýðý yenidoðanlarda (0-3 ay), terminal plazma yarýlanma ömrü 3,8 saat olmuþtur

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kronik böbrek yetersizliði olan hastalarda ortalama terminal yarýlanma ömür 19,5 saat olarak saptanmýþtýr. Hemodiyaliz sýrasýnda ortalama asiklovir yarý ömrü 5,7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sýrasýnda %60 oranýnda düþmüþtür.

Yaþlýlarda artan yaþla birlikte kreatinin klerensinde görülen azalmaya baðlý olarak total vücut klerensi de düþer, ancak terminal plazma yarý ömründe çok az bir deðiþme olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kadýn fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonlarýn etkisi hakkýnda bir bilgi bulunmamaktadýr. Sperm miktarý normal olan 20 erkek hastada yapýlan çalýþmada, 6 aya kadar boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulamasý sonucu sperm miktarý, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlý bir etki görülmemiþtir.

Mutajenite

In vivo ve in vitro mutajenite testlerinin geniþ kapsamlý sonuçlarý, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadýðýný göstermiþtir.

Karsinojenite

Farelerde ve sýçanlardaki uzun süreli çalýþmalarda asiklovirin karsinojenik olduðuna dair veriye rastlanmamýþtýr.

Fertilite

Sýçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle iliþkili spermatojenez üzerine çoðunlukla geri dönüþümlü advers etkiler, terapötik amaçlý uygulanan dozlardan son derece yüksek asiklovir dozlarýnda bildirilmiþtir. Farelerde yapýlan iki jenerasyon çalýþmasý fertilite üzerine oral olaral alýnan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamýþtýr.

Teratojenite

Uluslararasý olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanmasý farelerde, sýçanlarda veya tavþanlarda teratojenik veya embriyotoksik etkilere neden olmamýþtýr.

Sýçanlarda yapýlan standart olmayan bir çalýþmada, fötal anormallikler gözlemiþtir, ancak sadece maternal toksisite oluþturan yüksek subkütanöz dozlarý takiben meydana gelmiþtir. Bu bulgularýn klinik açýdan önemi kesin deðildir.

Grip, Soðuk Algýnlýðý ve Öksürük Grip ve soðuk algýnlýðý (nezle) semptomlarý arasýndaki farký bilmek önemlidir. Soðuk algýnlýðý gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalýðýdýr.

Dýþ Gebelik Dýþ gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sýk görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dýþýna yerleþirse, oluþan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, aðrýya ve kanamalara sebep olur.