4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KOGENATE Bayer, plazma koagüle edici faktör olan FVIII'de görülen bir eksiklik sonucu oluşan klasik hemofili (Hemofili A)'nin tedavisinde endikedir.

KOGENATE Bayer kanama olaylarını düzeltmek ya da önlemek için, acil durumlarda, cerrahi müdahale olması gereken durumlarda hemofili hastalarında, geçici olarak eksik olan pıhtılaşma faktörünün yerine geçer.

KOGENATE Bayer Antihemofilik Faktör (Rekombinant) von-Willebrand's faktörünü içermez; bu yüzden von-Willebrand's hastalığında endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulanan faktör VIII ünitelerinin sayısı, faktör VIII ürünleri için güncel DSÖ standardına bağlı olan Uluslararası Ünite (I.U.) şeklinde ifade edilmektedir. Plazmadaki faktör VIII aktivitesi ya yüzde şeklinde (normal insan plazmasına göreceli olarak) ya da Uluslararası Ünite (plazmadaki faktör VIII için olan Uluslararası Standarta göreceli olarak) şeklinde belirtilir. Bir Uluslararası Ünite (I.U.) faktör VIII aktivitesi, bir mL normal insan plazmasında bulunan faktör VIII miktarına eşdeğerdir. İhtiyaç duyulan faktör VIII dozunun hesaplanması, vücut ağırlığının kg'ı başına 1 Uluslararası Ünite (I.U.) faktör VIII'in, plazma faktör VIII aktivitesini normal aktivitenin %1.5 ile %2.5'i ölçüsünde artırdığı şeklindeki ampirik bulguya dayanmaktadır.

Hemostazın sağlanmasına yönelik yerine koyma tedavisinin dozu, sıklığı ve süresi, hastanın ihtiyaçları doğrultusunda bireyselleştirilmelidir (ağırlık, hemostatik fonksiyon bozukluğunun şiddeti, kanamanın olduğu bölge ve boyutu, inhibitör titresi varlığı ve hedeflenen faktör VIII düzeyi).

Hastalarda faktör VIII inhibitörlerinin gelişimi yakından izlenmelidir. Eğer hedeflenen faktör

VIII plazma aktivite seviyesine ulaşılamazsa veya uygun dozla kanama kontrol altına alınamazsa, faktör VIII inhibitörü varlığını belirlemek için bir test yapılmalıdır. Eğer inhibitör varlığı, mL başına 10 Bethesda Birimi (BB) seviyesinin altındaysa, ilave rekombinant pıhtılaşma faktör VIII'in uygulanması inhibitörü etkisiz hale getirir ve KOGENATE Bayer ile etkili bir klinik tedavinin sürdürülmesine izin verir.

Ancak, inhibitörün varlığı durumunda, gerekli dozlar değişkenlik gösterebilir. Bu durumda, klinik yanıta ve plazma faktör VIII aktivitesi izlemelerine uygun olarak gerekli doz ayarlanmalıdır. İnhibitör titreleri 10 BU üzerindeki veya anamneztik yanıtı yüksek hastalarda (aktive) protrombin kompleks konsantresi (PKK) veya rekombinant aktive faktör VII (rFVIIa) preparatlarının kullanımı düşünülmelidir. Bu tedaviler, hemofili hasta tedavisinde deneyimli bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Profilaksi

KOGENATE Bayer'i kanamanın önlenmesi (profilaksi) amacıyla kullanıyorsanız, almanız gereken dozu doktorunuz hesaplayacaktır. Bu genellikle 2-3 günde bir uygulanmak üzere vücut ağırlığının her kg'si için 20-40 I.U. oktokog alfa kadar olmaktadır. Bununla birlikte, bazı vakalarda, özellikle genç hastalarda, daha kısa doz aralıkları ve daha yüksek dozlar gerekli olabilmektedir.

İhtiyaç duyulan doz, aşağıdaki formüller kullanılarak belirlenir:

Hesaplama I:

Gerekli olan doz (I.U.)= Vücut ağırlığı (kg) x İstenilen faktör VIII artışı (normalin %'si) x 0.5

(I.U./kg) Hesaplama II

Beklenen faktör VIII artışı (normalin %'si) = %2/I.U./kg x uygulanan I.U.

Vücut ağırlığı (kg)

Hemostazın sağlanması için gereken dozaj, kanama epizodunun tipine ve şiddetine göre değişmektedir.

Aşağıdaki tabloda faktör VIII'in minimum kan düzeyleri için bir kılavuz bulunmaktadır. Listelenen hemorajik olayların ortaya çıkması durumunda, faktör VIII aktivitesi, karşılık gelen süreler içinde, belirtilen düzeyin altına düşmemelidir (normalin %'si olarak):

Tablo 1: Cerrahide ve kanama olaylarında dozlama kılavuzu

Hemorajinin derecesi / Cerrahi prosedürün tipi		Gerekli olan faktör VIII düzeyi (%) (I.U./dl)	Doz uygulama sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
Hemoraji		20 - 40	Her 12 ile 24 saatte bir tekrarlanır. En az 1
Erken dönemdeki hemartroz,			gün süreyle; ağrının işaret ettiği şekilde,
kas kanaması ya da ağızda			kanama episodu geçinceye ya da iyileşme
kanama			elde edilinceye kadar.
Daha yoğun hemartroz, kanaması ya da hematom	kas	30 - 60	İnfüzyon 3 – 4 gün süreyle, ya da ağrı ve işgörmezlik geçinceye kadar daha uzun bir süre, her 12 ile 24 saatte bir tekrarlanır.
İntrakraniyal kanama, boğazda		60 - 100	İnfüzyon tehlike geçinceye kadar, her 8 ile
kanama, şiddetli abdominal			24 saatte bir tekrarlanır.
kanama gibi yaşamı tehdit
edici kanamalar
Cerrahi		30 - 60	En az 1 gün olmak üzere, iyileşme elde edilinceye kadar her 24 saatte bir.
Minör diş çekimi dahil
Majör		80- 100 (preoperatif ve postoperatif)	a) Bolus infüzyonlar şeklinde Yeterli bir yara iyileşmesi oluşuncaya kadar, infüzyon 8 – 24 saatte bir tekrarlanır. Daha sonra en az 7 gün süreyle daha tedaviye devam edilerek, %30 ile %60 arasında faktör VIII aktivitesi bulunması sağlanır.
			b) Sürekli infüzyon şeklinde Cerrahi girişimden önce bir başlangıç bolus infüzyonuyla faktör VIII aktivitesi yükseltilir ve bundan hemen sonra sürekli infüzyona geçilir (I.U./kg/saat şeklinde). Doz hastanın günlük klirensi ve hedeflenen faktör VIII düzeylerine göre uyarlanarak, en az 7 gün sürdürülür.

Kullanılacak miktar ve kullanma sıklığı, her zaman her bir vakadaki klinik etkililiğe göre ayarlanmalıdır. Gerekli koşullar altında özellikle başlama dozunda, kullanılacak olan miktardan daha fazla kullanılması gerekebilir.

Tedavi süresince, uygulanacak dozu ve infüzyonun hangi sıklıkta uygulanacağını, saptamak için uygun faktör VIII seviyelerinin belirlenmesi tavsiye edilmektedir. Özellikle büyük cerrahi müdahaleler durumunda, pıhtılaşma analizi (plazma faktör VIII aktivitesi) ile yer değiştirme (sübstitüsyon) tedavisinin doğru görüntülemesinin yapılması zorunludur.. Her bir hastanın Faktör VIII'e cevabı, farklı yarılanma ömrü ve iyileşme gösterecek şekilde değişiklik arz edebilir.

Uygulama şekli:

KOGENATE Bayer, IV enjeksiyon ile doğrudan kan dolaşımına uygulanır. Bu preparat, bölüm 6.6'da açıklandığı şekilde çözülür.

Uygulama Hızı

KOGENATE Bayer, intravenöz olarak 2 ila 5 dakika arasında uygulanmalıdır. Uygulama hızı, hastanın durumuna bağlı olarak (maksimum 2 mL/dk olacak şekilde) belirlenmelidir.

Ürün kullanıma hazırlandıktan sonra 3 saat içinde uygulanmalıdır.

Sürekli infüzyon

KOGENATE Bayer sürekli infüzyon şeklinde uygulanabilmektedir. İnfüzyon hızının klerens ve hedeflenen FVIII seviyesine göre hesaplanması gerekmektedir. Örneğin; klerensi 3 mL/saat/kg olan 75 kg'lik bir hastada, %100 FVIII seviyesine ulaşılması için gereken başlangıç infüzyon hızı, 3 I.U./saat/kg olacaktır. mL/saat cinsinden hesaplama için, I.U./saat/kg şeklindeki infüzyon hızı ile kg (vücut ağırlığı)/solüsyon konsantrasyonu (I.U./mL) çarpılmalıdır.

Tablo 2: İlk bolus enjeksiyon sonrası yapılan sürekli infüzyonda infüzyon hızı hesaplaması için örnek

	Hedeflenen plazma FVIII seviyesi	İnfüzyon hızı, I.U./sa/kg	75 kg'lik bir hasta için İnfüzyon Hızı, mL/saat
Klerens: 3mL/saat/kg			KOGENATE Bayer solüsyonunun konsantrasyonları
			100 I.U./ mL	200 I.U./ mL	400 I.U./ mL
	%100 (1 I.U./mL)	3.0	2.25	1.125	0.56
	%60 (0.6 I.U./mL)	1.8	1.35	0.68	0.34
	%40 (0.4 I.U./mL)	1.2	0.9	0.45	0.225

Majör kanamalar sırasında artan klerensin izlendiği durumlarda ve cerrahi girişimler sırasında büyük ölçüde doku hasarı olduğunda daha yüksek infüzyon hızları gerekebilmektedir.

Başlangıçtaki 24 saat sürekli infüzyon sonrası, klerens, sabit durum denklemi kullanılarak ölçülen FVIII seviyesi ve infüzyon hızı ile aşağıdaki denklem kullanılarak her gün yeniden hesaplanmalıdır:

Klerens = infüzyon oranı/gerçek FVIII seviyesi.

Sürekli infüzyon sırasında, infüzyon torbaları 24 saatte bir değiştirilmelidir.

Başlangıçtaki infüzyon hızının hesaplanması için, ameliyat öncesi düşüş eğrisi yapılarak veya ortalama bir popülasyon değerinden başlanarak (3.0-3.5 mL/sa/kg) klerens elde edilebilir ve sonrasında buna uygun ayarlanır. İnfüzyon hızı (I.U./kg/saat) = Klerens (mL/sa/kg) x hedeflenen faktör VIII seviyesi (I.U./mL)

Sürekli infüzyon için, polivinil klorür (PVC) rezervuarlı ambulatuvar pompalar kullanılarak klinik ve in vitro stabilite ortaya konmuştur. KOGENATE Bayer yardımcı madde olarak düşük düzeylerde polisorbat-80 içermekte olup, bu maddenin PVC materyallerinden di-(2-etilheksil) fitalat (DEHP) ekstraksiyonunu arttırdığı bilinmektedir. Sürekli infüzyon uygulamalarında bu durum dikkate alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda KOGENATE Bayer'in etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda KOGENATE Bayer'in etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

KOGENATE Bayer'in her yaştan çocukta güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir. Elde edilen veriler 6 yaşın altındaki 61 çocuğa ait klinik çalışmalardan ve her yaştan çocuğa yönelik girişimsel olmayan çalışmalardan elde edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KOGENATE Bayer ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara, tedaviye genç hastalara göre daha farklı bir yanıt verip vermediklerini saptamayı sağlayacak kadar yeterli sayıda 65 yaş ve üstü hasta dahil edilmemiştir. Ancak KOGENATE Bayer ve diğer FVIII ürünleri ile elde edilen klinik deneyimde yaşlı ve genç hastalar arasında farklılıklar saptanmamıştır. RFVIII alan tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da doz seçimi tek tek ele alınmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.

Fare ya da hamster proteinlerine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipersensitivite

KOGENATE Bayer kullanımında alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmesi mümkündür. Ürün, faktör VIII haricinde fare ve hamster proteinleri ve insan proteinleri parçacıkları içerir (bkz. Bölüm 5.1).

Eğer hipersensitivite semptomları ortaya çıkarsa, hastalar ilacın kullanımını derhal durdurmaları ve doktorlarına başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Hastalar kurdeşen, bulantı, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anaflaksi de dahil olmak üzere aşırı duyarlılığın erken belirtileri konusunda uyarılmalıdır. Şok durumunda, şok tedavisindeki standart medikal tedavi uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Sürekli infüzyon

Cerrahi girişimlerde sürekli infüzyon uygulanması ile ilgili yapılan bir klinik çalışmada, diğer uzun dönem intravenöz infüzyonlarda olduğu gibi, infüzyon yerinde tromboflebit oluşmasını engellemek için heparin kullanılmıştır.

Kardiyovasküler olaylar

Pıhtılaşma FVIII ile tedavi ile normalize edildiğinde, kardiyovasküler risk faktörleri veya hastalıkları olan hemofilik hastalar, kardiyovasküler olay gelişrme açısından hemofilik olmayan hastalarla aynı riski taşıyabilir. Özellikle kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda uygulamanın ardından FVIII düzeylerinin yükselmesi sonucunda hastalar, damar tıkanıklığı veya miyokard infarktüsü gelişme açısından hemofilik olmayan hastalarla aynı riski taşıyabilir. Sonuç olarak hastalar kardiyak risk faktörleri bakımından incelenmeli ve izlenmelidir.

Katater kaynaklı komplikasyonlar

KOGENATE Bayer'in santral venöz damar yolu cihazları (SVDC) ile uygulanması gerekiyorsa; lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter yeri trombozunu içeren SVDC ile bağlantılı komplikasyon riskleri göz önüne alınmalıdır.

Dökümantasyon

Hastalar açısından KOGENATE Bayer her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Listelenen uyarılar ve önlemler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KOGENATE Bayer'in diğer tıbbi ürünlerle bilinen bir etkileşimi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): KOGENATE Bayer'in üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi:

Oktokog alfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hemofili A'nın kadınlarda ender olması nedeniyle KOGENATE Bayer'in gebelikte kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. KOGENATE Bayer'in gebelikte kullanımının fötal zarara neden olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle yararının potansiyel risklere karşı açıkça ortaya konulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Hemofili A'nın kadınlarda ender olması nedeniyle KOGENATE Bayer'in laktasyon döneminde kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle yararının potansiyel risklere karşı açıkça ortaya konulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

KOGENATE Bayer ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir. Fertilite verisi mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOGENATE Bayer'in araba ve makine kullanma yetileri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, fare, ve/veya hamster proteinine karşı antikor gelişini çok nadiren gözlenmiştir.

KOGENATE BAYER de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir><bkz. bölüm 5.1>. Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonu, nötralize edici antikorların oluşumudur (önceden tedavi almamış veya minimal tedavi almış olan hastalarda ağırlıklı olmak üzere).

Advers ilaç reaksiyonları her bir sıklık grubu ve sistem organ sınıfları içinde bulunur.

Aşağıda verilenler, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi)

uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: *Faktör VIII inhibisyonu (HTGH) Yaygın olmayan: * Faktör VIII inhibisyonu (TGH)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Cilt ile ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları (kaşıntı, ürtiker, döküntü)

Seyrek: Sistemik aşırı duyarlılık (anafilaktik reaksiyon, bulantı, anormal kan basıncı ve baş

dönmesini de içeren) reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek/Bilinmiyor: Tat duyusunda bozukluk (disguzi)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyon

Seyrek: İnfüzyon ile ilişkili febril reaksiyon (pireksi)

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır. TGH'ler = daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = daha önce tedavi görmemiş hastalarâ€�

Pediatrik popülasyon

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, türü ve şiddetinin, inhibitör oluşumu hariç tüm popülasyon gruplarına benzer olması beklenmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülasyon faktörü VIII ile herhangi bir doz aşımı semptomu bildirilmemiştir.

Piston çubuğunu en üst kısmından kavrayınız ve kartonu çıkarınız. Piston çubuğunun kenarlarını ve vidalarını ellememeye dikkat ediniz. Kullanıma hazır steril enjeksiyonluk su enjektörünü dik tutunuz, piston çubuğunu şekilde gösterildiği gibi kavrayınız ve saat yönünde çevirerek çubuğu, vidalı tıpa içine takınız (C).

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.