KOLEZ 10 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Diğer lipid düşürücü ajanlar

ATC kodu: C10A X09 Etki mekanizması

KOLEZ" kolesterol ve ilişkili bitki sterollerinin barsaktan emilimini seçici olarak inhibe eden yeni bir lipid düşürücü bileşik sınıfına mensuptur.

Ezetimib diğer kolesterol düşürücü ilaçlardan (HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moieküler hedefinin sterol taşıyıcısı Niemann- Pick C1-benzeri 1 (NPC1L1) molekülü olduğu gösterilmiştir; NPC1L1 kolesterol ve fitosterollerin barsaktan uptake’inde rol oynar.

Ezetimib ince barsağın fırçamsı kenanna lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe ederek karaciğere giden barsak kolesterolünü azaltır; statinler ise karaciğerde kolesterol sentezini azaltır. Birlikte bu iki mekanizma komplementer kolesterol azaltımı sağlar. Hiperkolesterolemili 18 hastada yapılan 2 haftalık klinik bir çalışmada ezetimib barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 inhibe etmiştir.

Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmede seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib. [14C]-kolesterol emilimini inhibe ederken trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil östradiol veya yağda çözünen vitaminlerin {A ve D) emilimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin total-K ve LDL-K düzeyiyle doğru orantılı ve HDL-K düzeyiyle ters orantılı şekilde değiştiğini ortaya koymuştur. Ezetimibin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerinde yararlı etkisi henüz gösterilmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Kontrollü klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde veya bir statin ile birlikte uygulanan ezetimib hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K). apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridleri (TG) anlamlı olarak düşürmüş ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir.

Primer Hiperkolesterolemi

Sekiz haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (NCEP) LDL-K hedefinde olmayan (başlangıç özelliklerine bağlı olarak 2.6 - 4.1 mmol/1 [100 - 160 mg/dl]) 769 hiperkolesterolemili hasta devam eden statin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edildiler.

Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan, statin tedavisi alan hastalarda (—%82), ezetimibe randomize edilenlerde çalışmanın son noktasında LDL-K hedefine ulaşanların oram plaseboya randomize edilenlere göre anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla %72 ve %19). LDL-K azaltımlan birbirinden anlamlı olarak farklıydı (ezetimib için %25, plasebo için %4). Ayrıca, devam eden statin tedavisine eklenen ezetimib total-K, Apo B, TG’yi plaseboya göre anlamlı olarak düşürürken HDL-K’yı yükseltmiştir. Statin tedavisine eklenen ezetimib veya plasebo medyan C-reaktif proteini başlangıca göre sırasıyla %10 ve %0 azaltmıştır.

Primer hiperkolesterolemili 1719 hastada yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü. 12 haftalık çalışmada ezetimib 10 mg. total-K (%13), LDL-K (%19), Apo B (%14) ve TG’yi (%8) plaseboya göre anlamlı olarak düşürmüş ve HDL-K’vı yükseltmiştir (%3). Ayrıca, ezetimib yağda eriyen vitaminlerin (A, D ve E) plazma konsantrasyonları ve protrombin zamanı üzerinde hiçbir etki göstermemiş ve diğer lipid düşürücü ajanlar gibi adrenokortikal steroid hormon üretimini bozmamıştır.

Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailevi hiperkolesterolemili 720 hasta 2 yıl süreyle ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu (n = 357) veya sadece simvastatin 80 mg (n = 363) almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil amacı ezetimib/simvastatin kombinasyon tedavisinin karotid arter intima-media kalınlığı (IMK) üzerindeki etkisini simvastatin monoterapisiyle karşılaştırmaktı. Bu dolaylı markerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi henüz gösterilmemiştir.

Birincil son nokta olan altı karotid segmentinin tümünde ortalama IMK değişimi B-mod ultrasonla ölçüldüğünde iki tedavi grubu arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır (p=0.29). Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu veya tek başına simvastatin 80 mg ile intima-media kalınlığı çalışmanın 2 yılında sırasıyla 0.0111 mm ve 0.0058 mm artmıştır (başlangıçtaki ortalama karotid İMK sırasıyla 0.68 mm ve 0.69 mm).

Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu LDL-K, total-C, Apo B ve TG’yi simvastatin 80 mg’ye göre anlamlı olarak daha fazla düşürmüştür. HDL-K’de yüzde artış iki tedavi grubunda benzerdi. Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu için bildirilen istenmeyen olaylar onun bilinen güvenilirlik profiliyle uyumludur.

Pediyatrik hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçtaki LDL-K düzeyleri 4.1 ile 10.4 mmol/1 arasında olan, heterozigot ailevi hiperkolesterolemili (HeFH) 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14.2) 142 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) ve menarş sonrası 106 kız 6 hafta boyunca ezetimib 10 mg ile birlikte simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ya da tek başına simvastatin (10, 20 veya 40 mg); sonraki 27 haftada ezetimib ile birlikte 40 mg simvastatin veya tek başına 40 mg simvastatin ve sonraki 20 hafta boyunca açık etiketli olarak birlikte uygulanan ezetimib ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) tedavisine randomize edilmiştir.

Altıncı haftada, ezetimib ile birlikte simvastatin uygulanması (tüm dozlar) total-K (%38’e karşı %26), LDL-K (%49’a karşı %34), Apo B (%39’a karşı %27) ve non-HDL-K’yi (%47’ye karşı %33) tek başına simvastatine (tüm dozlar) göre anlamlı olarak düşürmüştür. İki tedavi grubunda TG ve HDL-K sonuçlan benzerdi (-%17’ye karşı -%12 ve + %7’ye karşı +%6). 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadakilerle benzerdi ve NCEP AAP’nin ideal LDL-K hedefine (< 2.8 mmol/L [110 mg/dL]) ulaşanlann sayısı ezetimib ile 40 mg simvastatin alan (%62) hastalarda 40 mg simvastatin (%25) alanlara kıyasla anlamlı olarak daha fazlaydı. Açık etiketli fazın sonu olan 53. haftada lipid parametreleri üzerindeki etkiler korunmuştu.

Günde 40 mg’dan yüksek simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanan ezetimibin güvenlilik ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. 17 yaşından küçük hastalarda ezetimib ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki etkililiği incelenmemiştir.

Homozigot ailevi hiperkolesterolemi (HoFH)

Çift-kör, randomize, 12 haftalık bir çalışma klinik ve/veya genotipik HoFH tanısı koyulmuş, eş zamanlı LDL afereziyle birlikte veya aferez olmaksızın atorvastatin veya simvastatin (40 mg) alan 50 hastayı incelemiştir. Atorvastatin (40 veya 80 mg) veya simvastatin (40 veya 80 mg) ile birlikte uygulanan ezetimib LDL-K’yı simvastatin veya atorvastatin monoterapi dozunun 40 mg’den 80 mg’ye yükseltilmesine göre %15 oranında anlamlı olarak düşürmüştür.

Homozigot sitosterolemi (Fitosterolemi)

Çift-kör, plasebo-kontrollü, 8 haftalık bir çalışmada homozigot sitosterolemili 37 hasta ezetimib 10 mg (n=30) veya plasebo (n=7) almak üzere randomize edilmiştir. Bazı hastalar başka tedaviler alıyorlardı (öm. statinler, reçineler). Ezetimib iki önemli bitki sterolünü (sitosterol ve kampesterol) başlangıca göre sırasıyla % 21 ve % 24 oranında azalttı. Bu popülasyonda sitosterol düşürümünün morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinm emekt edir.

Aort stenozu

Aort Stenozunda Simvastatin ve Ezetimib (SEAS) çalışması. Doppler ile ölçülen 2.5 - 4.0 m/s aralığında aort pik akış hızıyla belgelenen asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1873 hastada ortalama 4.4 yıl yürütülen çok-merkezli, çift-kör. plasebo-kontrollü bir çalışmaydı. Çalışmaya sadece, statin tedavisinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak amacıyla gerekli olduğu düşünülmeyen hastalar dahil edilmiştir. Hastalar plasebo veya ezetimib 10 mg ile birlikte uygulanan simvastatin 40 mg/gün tedavisi almak üzere randomize edilmiştir.

Birincil son nokta kardiyovasküler ölüm, aort kapağı değiştirme (AVR) cerrahisi, AS’nin ilerlemesine bağlı konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter bypass graftı (CABG), perkutan koroner girişim (PCI), kararsız angina nedeniyle hospitalizasyon ve hemorajik olmayan inmeyi içeren majör kardiyovasküler olayların bir bileşimiydi. Önemli ikincil son noktalar, birincil son nokta olay kategorilerinin alt kümelerinin bileşimleriydi.

Plaseboya kıyasla, ezetimib/simvastatin 10/40 mg majör kardiyovasküler olayların riskini anlamlı olarak azaltmamıştır. Birincil sonuç ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada (%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%28.3) görülmüştür (ezetimib / simvastatin grubunda risk oranı (HR), 0.96; %95 güven aralığı. 0.83 - 1.12; p = 0.59). Aort kapağı değişimi ezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada (%29.9) yapılmıştır (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 - 1.18; p = 0.97). Ezetimib / simvastatin grubunda iskemik kardiyovasküler olaylar (n=148) plasebo grubuna kıyasla (n=187) daha az hastada görülmüştür (tehlike oranı. 0.78; %95 GA, 0.63 - 0.97: p = 0.02); bunun ana nedeni, koroner arter bypass graftı yapılan hasta sayısının daha az olmasıydı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik yönden aktif bir fenolik glukuronata (ezetimib-glukuronat) kapsamlı biçimde konjuge olur. Ortalama pik plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) ezetimib ile 4- 12 saatte ve ezetimib-glukuronat ile 1 -2 saatte ulaşılır.Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez, çünkü bileşik enjeksiyon için uygun olan sulu ortamda neredeyse hiç çözünmemektedir.

Gıdaların oral emilime etkisi:

Ezetimib KOLEZ 10 mg tabletler şeklinde uygulandığında eş zamanlı gıda alımı (yüksek oranda yağ İçeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin emilim derecesini etkilememiştir. Ezetimibin Cmaks değeri yüksek oranda yağ içeren gıdalar alındığında %38 oranında artmıştır. KOLE7* gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Dağılım:

Ezetimib ve ezetimib-glukuronat insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 oranında bağlanır.

B i votransform as von:

Ezetimib, ince barsakta ve karaciğerde glukuronik asit konjugasyonu (faz II reaksiyonu) ile metabolize olur; daha sonra safrayla atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (faz 1 reaksiyon) gözlemlenmiştir.

İnsanlarda ezetimib hızlı bir şekilde ezetimib- glukuronata metabolize olur. Ezetimib ve ezetimib-glukuronat plazmada total ilacın sırayla %10 ila %20’si ve %80 ila %90’ını teşkil eder.

Eliminasvon:

Hem ezetimib hem de ezetimib- glukuronat yaklaşık 22 saat yanlanma ömrü ile plazmadan elimine edilirler. Plazma konsantrasyon zamanı profilleri çoklu pikler gösterdiğinden enterohepatik geridolaşıma işaret eder.

İnsan deneklere 14C-ezetimibin (20 mg) oral uygulanmasından sonra, total ezetimib (ezetimib + ezetimib-glukuronat) plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93‘ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada radyoaktivite ölçülemeyecek düzeylerde bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Çocuklar ve adolesanlarda (10-18 yaş arası) ezetimibin emilimi ve metabolizması erişkinlerle benzerdir. Total ezetİmİbe dayanarak, adolesanlar ile erişkinler arasında farmakokinetik olarak farklılık yoktur. 10 yaşından küçük pediyatrik popüiasyon için farmakokinetik veri mevcut değildir. Pediyatrik ve adolesan hastalarda klinik deneyim HoFH, HeFH ve sitosterolemili hastaları içerir.

Geriyatrik hastalar :

Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18-45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksekti. KOLEZ ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerde LDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8; ortalama kreatin klerensi<30ml/dak/1.73 m2) 10 mg lık tekli dozu sonrasında eğrinin altında kalan alanın (EAA) sağlıklı bireylere (n=9) oranla yaklaşık 1.5 kat arttığı görülmüştür. Bu sonuç klinik olarak anlamlı olmadığı için, böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu çalışmadaki başka bir hastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibe maruz kalım 12 kat daha yüksekti.

Karaciğer yetmezliği :

Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin eğri altında kalan ortalama alanı (EAA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göre yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veya şiddetli (Child-Pugh skoru > 9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmış ezetimib maruziyetinİn etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ezetimibin kronik toksisitesini inceleyen hayvan çalışmaları toksik etkiler için hiçbir hedef organ ortaya koymamıştır. Dört hafta süreyle ezetimib (> 0.03 mg/kg/gün) ile tedavi edilen köpeklerde sistik kanaldaki kolesterol konsantrasyonu 2.5 - 3.5 kat yükselmiştir. Ancak günde 300 mg/kg’a kadar dozların verildiği köpeklerle yapılan bir 1 yıllık çalışmada kolelitiyazis veya diğer hepatobiliyer etkilerin insidansında artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlardaki anlamı bilinmemektedir. Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz.

Ezetimib ve statinlerin kombine uygulandığı çalışmalarda gözlenen toksik etkiler statinler ile tipik olarak gözlenen etkilerdi. Toksik etkilerin bazıları tek başına statinlerle tedavi sırasında gözlenenlerden daha çarpıcıydı. Bu durum kombine tedavide farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere bağlanmaktadır. Bu tip etkileşimler klinik çalışmalarda ortaya çıkmamıştır. Miyopatiler sıçanlarda yalnızca insanlardaki terapötik dozun birkaç kat üzerindeki dozlara (statinlerin EAA düzeyinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolitlerin EAA düzeyinin 500-2000 katı) maruz kalımdan sonra gözlenmiştir.

Bir dizi in vivo ve in vitro çalışmada, tek başına veya statinler ile birlikte uygulanan ezetimib genotoksik potansiyel sergilememiştir. Ezetimib ile yapılan uzun süreli karsinojenite testleri negatiftir.

Ezetimibin dişi veya erkek sıçanların üreme yeteneği üzerinde hiçbir etkisi bulunmamıştır; ayrıca ezetimib sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildi ve doğum öncesi ve sonrası gelişimi etkilememiştir. Ezetimib günde 1000 mg/kg çoklu dozların verildiği gebe sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta bariyerinden geçmiştir. Sıçanlarda ezetimib ve statinlerin birlikte uygulanması teratojenik değildi. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet deformitesi (toraks ve kaudal omurlarda füzyon, kaudal omurların sayısında azalma) gözlenmiştir. Ezetimib ile lovastatinin birlikte uygulanması embriyo üzerinde ölümcül etkilere yol açmıştır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.