KOLEZ 10 mg 28 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasvonlar

Primer Hiperkolesterolemi Monoterapi

KOLEZ tek başına uygulandığında primer hiperkolesterolemik (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda diyete ek olarak yükselmiş total kolesterolün (toplam-K), düşük densiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) ve apolipoprotein B (Apo B)’nin düşürülmesinde endikedir.

HMG-CoA redükta: inhibitörleri (statinler) ile kombinasyon tedavisi Ezetimib, ile 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri (statinler) birlikte uygulandığında primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemik hastalarda diyete ek olarak yükselmiş toplam-K’nın. (LDL-K) ve Apo B’nin düşürülmesinde endikedir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HoFH)

KOLEZ* bir statin ile birlikte verildiğinde HoFH’li hastalarda diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin LDL aferezis) ek olarak veya bu tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda yükselmiş toplam-K ve LDL-K seviyelerinin düşürülmesinde endikedir.

Homozigot Sitosterolemi

KOLEZ , homozigot ailevi sitosterolemili hastalarda yükselmiş sitosterol ve kampesterol düzeylerinin düşürülmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta lipid düşürücü bir diyet uygulamalıdır ve KOLEZ* ile tedavi sırasında diyete devam etmelidir.

Pozoloji:

Tavsiye edilen doz günde 1 defa KOLEZ8 10 mg tablettir. KOLEZ yiyeceklerle birlikte veya aç kamına günün herhangi bir saatinde alınabilir.

KOLEZ bir statin ile birlikte uygulanabilir (primer hiperlipidemili hastalarda) veya fenofıbratlarla birlikte (karışık hiperlipidemili hastalarda) aşamalı etki için uygulanabilir. Daha güvenilir olması için ardışık kullanılan ilaçların doz önerilerine göre KOLEZ “’in günlük dozu statinle eş zamanlı olarak alınmalıdır.

KOLEZ* bir statine eklendiğinde, statinin endİke olan olağan başlangıç dozuna veya daha önceden başlanan yüksek statin dozuna devam edilmelidir. Bu uygulamada, kullanılan belirli statinin dozaj talimatlarına başvurulmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral yolla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child Pugh skoru

5-6).

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child Pugh skoru 7-9 ve 9 un üstü) ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler bilinmediğinden, KOLEZ bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).

Pediyatrik popüiasyon:

- , ..... . ^ g

10 yaşından küçük çocuklarda güvenlilik ve etkililik verileri yetersiz olduğundan KOLEZ ile tedavi önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

10 yaşından büyük adolesanlar (pübertal durum: erkek çocuklarda Tanner Evre II ve üzeri, kız çocuklarda menarştan en az 1 yıl sonra): Doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2). Ancak pediyatrik ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) klinik deneyim sınırlıdır.

KOLEZ simvastatin ile birlikte uygulandığında, adolesanlar için simvastatin dozaj talimatlarına başvurulmalıdır.

Geriyatrik popüiasyon :

Yaşlı hastalarda dozun ayarlanması gerekmez, (bkz. bölüm 5.2).

Diğer:

Safra asidi sekestranlan ile birlikte uygulama

4.3. Kontrendikasyonlar

KOLEZ etkin maddeye veya bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

KOLEZ ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB’üne de bakılmalıdır.

Gebelik ve emzirme dönemlerinde bir statin ile birlikte KOLEZ* uygulanması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KOLEZ ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB’üne de bakılmalıdır. Karaciğer enzimleri

Bir statinle eş zamanlı olarak ezetimib uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalışmalarda karaciğer transaminaz seviyelerinde ardışık yükselmeler (>3 X üst normal sınırın 3 katı ve daha yüksek), gözlenmiştir. KOLEZ bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlanmadan önce statinlerin uyanlarına uygun olarak karaciğer testleri yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

İskelet kası

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastalann çoğu ezetimib ile birlikte bir statin almaktaydı. Ancak rabdomiyoliz ezetimib monoterapisi ile çok seyrek olarak ve ezetimib ile rabdomiyoliz riskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanlann birlikte kullanımında da çok seyrek olarak bildirilmiştir. Kas semptomlanna dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veya miyopati normalin üst sınınnın 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulanırsa. KOLEZ, hastanın eş zamanlı aldığı statin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardan herhangi biri derhal kesilmelidir. KOLEZ* tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayan ağn, hassasiyet veya güçsüzlük olduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler bilinmediğinden, KOLEZ bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik (10-17 Yaş Arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte ezetimib uygulanmasının etkinlik ve güvenliliği adolesan erkekler (Tanner Evre II veya üzeri) ve mensleri en az 1 yıl önce başlamış kızlarda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda genel olarak büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde ölçülebilir bir etki ve kızlarda menstrüel siklus uzunluğu üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak 33 haftadan uzun süren tedavi döneminde ezetimibin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Günde 40 mg’dan yüksek simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanan ezetimibin güvenlilik ve etkinliği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

Ezetimib 10 yaşından küçük hastalarda veya menarş öncesi kızlarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

17 yaşından küçük hastalarda ezetimib ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki etkinliği incelenmemiştir.

Fibratlar:

Fibratlarla birlikte KOLEZ uygulanmasının güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. KOLEZ ve fenofibrat alan hastada safra taşından kuşkulanılırsa safra kesesi tetkikleri gerekir ve bu tedavi kesilmelidir (bkz.bölüm 4.5 ve 4.8).

Siklosporin:

Siklosporin kullanımı sırasında hastaya KOLEZ* başlarken dikkatli olunmalıdır. KOLEZ ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Antikoagülanlar

KOLEZ varfarin, diğer kumarin tipi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında Uluslararası Normalize Oran(INR) uvgun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler

Bu ürün 60,10 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.   Di ger tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Klinik etkileşim çalışmalannda ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan. digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlammım etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir.

Kolestiramitı: Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib - ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib eklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (bkz. bölüm 4.2).

Fıbratlar: Fenofıbrat ve ezetimib alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Fenofıbrat ve ezetimib alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı fenofıbrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlannı hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat).

Ezetimibin diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir.

Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarım bazen yükseltmiştir (bkz. bölüm 5.3). KOLEZ"’in terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) riski dışlanamaz.

Statinler: Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin. fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir.

Siklosporin: Siklosporinin stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka bir çalışmada (n=17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA’sında 3.4 kat (aralık 2.3-7.9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasanmlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporinin EAA’sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %5I artışa kadar) yol açmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında KOLEZ ’e başlanırken dikkatli olunmalıdır. KOLEZ* ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlara KOLEZ yalnızca kesin bir gereklilik olduğunda verilmelidir. Gebelik döneminde KOLEZ* kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Monoterapi şeklinde uygulanan ezetimib ile yürütülen hayvan çalışmaları gebelik, embrivofetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere dair bulgular göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelik ve emzirme döneminde KOLEZ ile bir statinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3); lütfen statinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Laktasyon dönemi

KOLEZ emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Ezetimibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar

112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2396 hastaya, bir statin ile birlikte 11,308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilen istenmeyen olayların genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdi. İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimib ve plasebo için benzerdi.

Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında:

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2396) plaseboya (n=l 159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=l 1 308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n=9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir:

Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (
>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10,000)

Ezetimib tek basına uygulandığında:

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: ALT ve/veya AST yükselmesi; kan CPK düzeyinde artış: gama-glutamil transferaz artışı: anormal karaciğer fonksiyon testi.

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Karın ağnsı. ishal, kannda şişkinlik

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalığı, bulantı

Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yovgın olmayan: Eklem ağnsı. kas spazmları, boyun ağnsı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın olmayan: İştah azalması

Vasküler bozukluklar:

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağnsı. ağn

Ezetimib ve bir statin birlikte uygulandığında:

Araştırmalar:

Yaygın: ALT ve/veya AST yükselmesi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağnsı Yaygın olmayan: Parestezi

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, gastrit

Deri ve deri altıdoku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın: Kas ağnsı

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, uzuvlarda ağn

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın olmayan: Bitkinlik, periferik ödem

Ezetimib ve fenofibrat birlikte uygulandığında:

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Kann ağnsı

Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, karışık hiperlipidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta ezetimib ve fenofibrat ile aldıkları tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta ezetimib ve fenofibratla aldıkları tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece ezetimib almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi gurupları arasındaki sık görülmeyen durumları karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlanndaki klinik olarak önemli (normalin 3 katından fazla, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA) fenofibrat monoterapisi ve ezetimib ile birlikte fenofibrat tedavisinde %4.5 (1.9, 8.8) ve %2.7 (1.2, 5.4)’tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofibrat monoterapisi için ve ezetimib ile birlikte fenofibrat için sırasıyla %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0)’dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pediyatrik (10 - 17 yas arası)Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili adolesan (10-17 yaş arası) hastalarda (n =248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST’de (normalin 3 katı ve fazlası, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastalann %3’ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastalann %2’sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK’de (normalin 10 katı ve fazlası) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0’dı. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.

Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonlan karşılaştınlacak şekilde tasarlanmamıştır. Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalannda serum transaminazlanndaki (ALT ve/veya AST >X? ULN) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı ezetimib (%0.5) ile plasebo (%0.3) arasında benzerdir. Birlikte uygulama çalışmalarında statinle birlikte ezetimib uygulanan hastalarda insidans %1.3 iken sadece statinle tedavi edilen hastalarda insidans %0.4’tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesi yİ e veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir.

Klinik çalışmalarda CPK>10 X ULN tek başına ezetimib uygulanan 1674 hastanın 4’ünde (%0.2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın Tinde (%0.1) ve ezetimib ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın Tinde (%0.1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastanın 4’ünde (%0.4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalnız statin) ile karşılaştırıldığında ezetimib ile ilişkili miyopati ve rabdomiyolizde artış gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası denevim

Aşağıdaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir. Bu istenmeyen etkiler rastgele raporlardan elde edildiği için gerçek sıklıkları bilinmemekte ve tahmin edilememektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Trombositopeni
Sinir sistemi hastalıkları: Baş dönmesi, parestezi
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları: Dispne
Gastrointestinal bozukluklar: Pankreatit, kabızlık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eritema multiforme

Kas, iskelet ve
bağ dokusu hastalıkları:Miyalji. miyopati/rabdomiyoliz {bkz. bölüm 4.4).
Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar: Asteni

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Döküntü, ürtiker, anaflaksi ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 15 sağlıklı bireye 14 güne kadar uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve 3000 mg/kg dozlarından sonra toksisite gözlenmemiştir.

Ezetimib ile çok az sayıda doz aşımı olgusu bildirilmiştir; bunlann çoğu istenmeyen olaylar ile ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.