KOMBOGLYZE 2.5 mg/1000 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

KOMBOGLYZE, tolere edilebilen maksimum dozda tek başına metformin alındığında yeterli glisemik kontrol sağlanamayan ya da ayrı tabletler halinde verilen saksagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen tip 2 diabetes mellitusu olan 18 yaş ve üzeri erişkin hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesine yönelik olarak diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

KOMBOGLYZE ayrıca, tek başına insülin ve metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan tip 2 diabetes mellitusu olan 18 yaş ve üzeri erişkin hastalarda insülin ile kombinasyon halinde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) glisemik kontrolün iyileştirilmesine yönelik olarak diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

KOMBOGLYZE ayrıca, hem metformin hem de sülfonilürenin (SU) tolere edilebilen maksimum dozunun yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı durumda tip 2 diabetes mellitusu olan 18 yaş ve üzeri erişkin hastalarda bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) glisemik kontrolün iyileştirilmesine yönelik olarak diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastalarda

Metformin monoterapisine rağmen yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastalara, günde iki kez 2.5 mg olarak verilen 5 mg saksagliptinin toplam günlük dozuna eşdeğer KOMBOGLYZE dozu ve halihazırda kullanmakta oldukları metformin dozu verilmelidir.

Ayrı saksagliptin ve metformin tabletlerinden seçiş yapacak hastalarda

Ayrı saksagliptin ve metformin tabletlerinden geçiş yapacak hastalara halihazırda

kullanmakta oldukları saksagliptin ve metformin dozu verilmelidir.

İnsülin ve metforminin ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastalarda ya da ayrı tabletler halinde alınan insülin, metformin ve saksagliptinin üçlü kombinasyon tedavisi ile kontrol altında olan hastalarda KOMBOGLYZE dozu, günde iki kez 2.5 mg olarak verilen saksagliptin (5 mg toplam günlük doz) ve halihazırda kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir doz sağlamalıdır. KOMBOGLYZE insülin ile kombinasyon halinde uygulandığında, hipoglisemi riskini azaltmak üzere daha düşük bir insülin dozu gerekebilir (bkz. bölüm 4.4).

Bir sülfonilüre ve metforminin ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastalarda ya da ayrı tabletler halinde alınan saksagliptin, metformin ve bir sülfonilürenin üçlü kombinasyon tedavisinden geçiş yapacak hastalarda KOMBOGLYZE dozu, günde iki kez 2.5 mg olarak verilen saksagliptin (5 mg toplam günlük doz) ve halihazırda kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir doz sağlamalıdır. KOMBOGLYZE bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde uygulandığında, hipoglisemi riskini azaltmak üzere daha düşük bir sülfonilüre dozu gerekebilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır. Metformine bağlı gastrointestinal advers reaksiyonları azaltmak üzere günde iki kez yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. KOMBOGLYZE orta ila ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

KOMBOGLYZE karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

KOMBOGLYZE’nin çocuklarda ve 18 yaş altı ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Metformin ve saksagliptin böbrekler yolu ile vücuttan atıldığından, KOMBOGLYZE yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda metformine bağlı laktik asidozu engellemek için, böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaş ve üzeri hastalarda saksagliptin ile deneyim çok sınırlıdır ve bu popülasyon tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

KOMBOGLYZE aşağıdaki durumlarda kontredikedir:

•    Saksagliptine, metformine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta ya da herhangi bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüne karşı anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok ve anjiyoödem dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyon öyküsünde (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8),

•    Diyabetik ketoasidoz, diyabetik prekomada,

•    Orta ve ileri derecede böbrek yetmezliğinde (KrKl < 60 ml/dak.) (serum kreatinin düzeyi erkeklerde > 1.5 mg/dL ve kadınlarda > 1.4 mg/dL) (bkz. bölüm 4.4),

•    Böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlarda:

-    dehidratasyon

-    ciddi enfeksiyon

-    şok

-    Laktik asidoz ile sonuçlanan iyodlu kontrast maddelerin introvasküler uygulanması,

•    Doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklarda, örneğin:

-    kardiyak veya respiratuvar yetmezlik

-    yakın geçmişte miyokart infarktüsü

-    şok

-    septisemi

•    Karaciğer yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2),

•    Akut alkol intoksikasyonunda, alkolizmde (bkz. bölüm 4.5),

•    Emzirmede (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen seyrek; fakat ciddi (hızlı tedavi edilmezse yüksek mortalite riski) bir metabolik komplikasyondur. Metformin kullanan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları özellikle belirgin böbrek yetmezliği bulunan diyabetik kişilerde görülmektedir. Laktik asidoz sıklığı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süren açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile beraber görülen tüm durumlar gibi diğer ilgili risk faktörlerinin değerlendirilmesiyle azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tanı:

Laktik asidoz riski abdominal ağrı ve ciddi asteni gibi sindirim bozuklukları ile kas krampları gibi spesifik olmayan işaretlerin olması durumunda düşünülmelidir.

Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, hipotermi ve bunları takip eden koma ile karakterizedir. Tanı koy durucu laboratuar bulguları düşük kan pH’sı, 5 mmol/L üzerinde plazma laktat düzeyleri, artmış anyon boşluğu ve artmış laktat/pirüvat oranlarıdır. Eğer metabolik asidozdan şüphelenilirse, metformin hemen kesilmeli ve hasta hızla hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9).

Doktorlar laktik asidoz risk ve belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır.

Kalp yetmezliği

Özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi riski taşıyan stabil olmayan veya akut konjestif kalp yetmezliği olan, farmakolojik idare gerektiren konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, artmış laktik asidoz riskindedirler.

Genel

KOMBOGLYZE tip 1 diabetes mellitusu olan hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

KOMBOGLYZE, insülin ihtiyacı olan hastalarda insülinin yerine kullanılamaz.

Pankreatit

Saksagliptin ile pazarlama sonrası deneyimde, akut pankreatit advers reaksiyonları spontan olarak bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları (sürekli, şiddetli karın ağrısı) hakkında bilgilendirilmelidir. Saksagliptinin kesilmesinden sonra pankreatitin düzeldiği gözlenmiştir. Eğer pankreatitten şüphelenilirse, KOMBOGLYZE ve diğer potansiyel şüpheli tıbbi ürünler kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonları

Metformin böbrekler yolu ile vücuttan atıldığından, düzenli olarak serum kreatinin konsantrasyonları tespit edilmelidir:

-    Normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda en az yılda bir kez,

-    Yaşlı hastalarda ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırında veya bu değerin üzerinde olan hastalarda yılda en az iki ila dört kez.

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin antihipertansif veya diüretik tedavi başlanırken ya da nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) tedavisine başlanacağı zaman özellikle dikkat edilmelidir.

Cerrahi

KOMBOGLYZE metformin içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi altında yapılacak elektif cerrahi girişiminden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye genellikle cerrahi girişimi takip eden 48 saatten önce başlanmamalı ve ancak böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben yeniden başlanmalıdır.

İyodlu kontrast maddelerin uygulanması

Radyolojik görüntülemede iyodlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, metformin alan hastalarda laktik asidoza bağlı böbrek yetmezliğine neden olabileceğinden uygulamadan önce veya uygulama sırasında KOMBOGLYZE kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deri hastalıkları

Saksagliptin ile yapılan klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde ülseratif ve nekrotik deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda deri lezyonlarının artan bir sıklıkta gözlenmemesine karşın, diyabetik deri komplikasyonları olan hastalarda deneyim sınırlıdır. DPP4 inhibitör sınıfında, pazarlama sonrası deri döküntüsü raporları tanımlanmıştır. Deri döküntüsü aynı zamanda saksagliptin için advers olay (AO) olarak belirtilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu sebeple, diyabetik hastaların rutin bakımları sürdürülerek, kabarcıklanma, ülserleşme veya döküntü gibi deri hastalıkları için izlenmeleri önerilmektedir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

KOMBOGLYZE saksagliptin içerdiğinden, dipeptidil peptidaz 4 (DPP4) inhibitörüne karşı herhangi bir ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu geçirmiş olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Spontan raporlar ve klinik çalışmalar dahil pazarlama sonrası deneyimlerde, saksagliptin kullanımı ile bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok ve anjiyoödem dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları. Saksagliptine karşı ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphe ediliyorsa, KOMBOGLYZE ile tedavi kesilmeli, olay açısından diğer potansiyel nedenler değerlendirilmeli ve diyabet için alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Vitamin B12 konsantrasyonu Metformin hidroklorür

Metforminin 29-haftalık kontrollü klinik çalışmalarında, hastaların %7’sinde, klinik gösterge olmadan, önceden normal seviyede olan serum B12 vitamini seviyelerinde subnormal seviyelere düşüş gözlenmiştir. Ancak, muhtemelen B12 intrinsik faktör kompleksinden B12 absorpsiyonuna müdahale sebebiyle oluşan bu tip bir düşüş, çok nadiren anemi ile ilişkilidir ve metforminin kesilmesi ya da B12 vitamini takviyesi ile hızlıca geri dönüşlü olduğu görülmektedir.

Bazı bireylerin (yetersiz B12 vitamini ya da kalsiyum alımı ya da emilimi olan kimseler) subnormal B12 vitamini seviyelerine sahip olmaya yatkın olduğu görülmüştür. Bu hastalarda, 2 ila 3 yıl arayla rutin serum B12 vitamini seviyesi ölçümü yapılması yararlı olabilir.

Daha önce kontrol altına alınmış tip 2 diyabeti olan hastaların klinik durumlarındaki değişiklik

KOMBOGLYZE metformin içerdiğinden, daha önce KOMBOGLYZE ile iyi kontrol edilmiş tip 2 diyabeti olan; sonradan laboratuvar anomalileri veya klinik hastalık gelişen hastalar (özellikle belirsiz ve iyi tanımlanmamış hastalığı olan hastalar) ketoasidoz veya laktik asidoz bulgusu yönünden derhal değerlendirilmelidir. Değerlendirme kapsamında serum elektrolitleri ve ketonları, kan glukoz düzeyi ve eğer endike ise kan pH’sı, laktat, piruvat ve metformin düzeyleri olmalıdır. Herhangi bir biçimde asidoz oluşursa, KOMBOGLYZE derhal kesilmeli ve diğer uygun düzeltici önlemler alınmalıdır.

Geriyatrik hastalar

75 yaş ve üzeri hastalarda saksagliptin ile deneyim çok sınırlıdır ve bu popülasyon tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Bağışıklık yetmezliği olan hastalar

Organ nakli yapılmış veya insan immün yetmezlik sendromu teşhisi konmuş hastalar gibi bağışıklık yetmezliği olanlar, saksagliptin klinik programında çalışılmamıştır. Bu sebeple, bu hastalarda saksagliptinin etkililik ve güvenlilik profili belirlenmemiştir.

Güçlü CYP 3A4 indükleyiciler ile kullanım

Karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımı, saksagliptinin kan şekerini düşürücü etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Hipoglisemiye neden olduğu bilinen ilaçlar ile kullanım

İnsülinin ve sülfonilürelerin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla, KOMBOGLYZE ile kombine olarak kullanıldığında hipoglisemi riskinin azaltılması için daha düşük bir insülin veya sülfonilüre dozu gerekebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çoklu saksagliptin dozlarının (günde iki kez 2.5 mg) ve metforminin (günde iki kez 1000 mg) birlikte uygulanması tip 2 diyabeti olan hastalarda saksagliptin veya metforminin farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

KOMBOGLYZE için resmi etkileşim çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Saksagliptin

Aşağıda tanımlanmış klinik veriler, saksagliptinin eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünler ile klinik açıdan anlamlı etkileşim riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Saksagliptin metabolizması öncelikle sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşmektedir. İn vitro çalışmalarda, saksagliptin ve majör metaboliti CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4’ü inhibe etmemiş ve CYP1A2, 2B6, 2C9 veya 3A4’ü indüklememiştir. Sağlıklı bireylerde yürütülen çalışmalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin farmakokinetiği metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antasitler veya famotidin tarafından anlamlı olarak değiştirilmemiştir. Buna ek olarak, saksagliptin metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, kombine oral kontraseptifin aktif bileşenleri (etinilestradiol ve norgestimat), diltiazem veya ketokonazol farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir.

Saksagliptinin orta derecede CYP3A4/5 inhibitörü diltiazem ile birlikte uygulanması, saksagliptinin C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla %63 oranında ve 2.1 kat artırmış ve aktif metabolit için ilgili değerler sırasıyla %44 ve %34 oranında azalmıştır.

Saksagliptinin    potent    CYP3A4/5    inhibitörü ketokonazol ile    birlikte    uygulanması,

saksagliptinin C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla %62 oranında ve 2.5 kat artırmış ve aktif metabolit için ilgili değerler sırasıyla %95 ve %88 oranında azalmıştır.

Saksagliptinin    potent    CYP3A4/5    indükleyicisi rifampisin ile    birlikte    uygulanması,

saksagliptinin C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla %53 ve %76 oranında azaltmıştır. Aktif metabolit maruziyeti ve bir doz aralığında plazma DPP4 aktivitesinin inhibisyonu rifampisinden etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Saksagliptinin rifampisin dışındaki (karbamazepin, deksametazon, fenobarbital ve fenitoin gibi) CYP3A4/5 indükleyicileri ile birlikte uygulanması çalışılmamış olup bu uygulama saksagliptin plazma konsantrasyonunun azalması ve majör metabolitinin konsantrasyonunun artması ile sonuçlanabilir. Saksagliptin potent bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte kullanıldığında glisemik kontrol dikkatlice değerlendirilmelidir.

Sigara kullanımının, diyetin, bitkisel ürünlerin ve alkol kullanımının saksagliptin farmakokinetiği üzerine etkileri spesifik olarak çalışılmamıştır.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

KOMBOGLYZE’nin etkin maddesi metformin nedeniyle, akut alkol intoksikasyonunda (özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında) laktik asidoz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkol içeren tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik maddeler (örn., simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluyla metformin ile etkileşebilirler. Yedi normal sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada günde iki defa 400 mg şeklinde verilen simetidinin metforminin sistemik maruziyetini %50 (EAA) ve C_maks’ını %81 artırdığı gösterilmiştir. Bu sebeple, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler birlikte kullanılacağında glisemik kontrolün yakından izlenmesi, önerilen pozoloji dahilinde doz ayarlaması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir.

Radyolojik görüntülemede iyodlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riski ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu nedenle uygulamadan önce veya uygulama sırasında KOMBOGLYZE kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidlerin (sistemik ve lokal yollardan verilen), beta-2-agonistlerin ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu durum için hasta uyarılmalı ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümleri yapılmalıdır. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında ve diğer tıbbi ürün kesildikten sonra anti-hiperglisemik tıbbi ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ADE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında ve diğer tıbbi ürün kesildikten sonra anti-hiperglisemik tıbbi ürünün dozu ayarlanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Günde bir kerelik saksagliptin dozunun (5 mg) çoklu ve Ortho-Cyclen (0.035 mg etinil estradiol / 0.250 mg norgestimat), 21 günlük bir kombine oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi, birincil aktif östrojen bileşeni etinil estradiol’ün ya da birincil aktif progestin bileşeni norelgestrominin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Saksagliptin ile Ortho-Cyclen eş zamanlı olarak verildiğinde, norelgestrominin aktif bir metaboliti olan norgestrel’in plazma EAA’sı %17 artmıştır. Norgestrel’in EAA ve C_maks seviyelerindeki bu ufak değişikliğin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Bu bulgular temel alınarak, saksagliptinin kombine östrojen/progestin oral kontraseptif farmakokinetiğini anlamlı bir şekilde etkilemesi beklenmemektedir.

Gebelik dönemi

KOMBOGLYZE’nin veya saksagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar tek başına veya metformin ile birlikte kullanılan saksagliptinin yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Sınırlı sayıda veri, gebe kadınlarda metformin kullanımının kongenital malformasyon riskinde artış ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Metformin ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

KOMBOGLYZE gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hasta gebe kalmak istiyorsa veya gebelik ortaya çıkarsa, KOMBOGLYZE ile tedavi kesilmeli ve mümkün olan en kısa sürede insülin tedavisine geçilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar saksagliptinin ve/veya metabolitinin ve metforminin süt ile atıldığını göstermektedir. Saksagliptinin insan sütü ile atılıp atılmadığı ise bilinmemektedir; ancak metformin küçük miktarlarda anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle KOMBOGLYZE emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Saksagliptin kullanımının insanlarda üreme yeteneği üzerine etkisi çalışılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda çok yüksek dozlarda fertilite üzerinde belirgin toksisite belirtileri gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Metformin için hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Saksagliptin veya metforminin araç ve makine kullanıma yetisi üzerinde ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilir. Araç veya makine kullanıyorken, saksagliptin ile yapılan çalışmalarda sersemlik hali bildirilmiş olduğu dikkate alınmalıdır. Aynı zamanda, hastalar KOMBOGLYZE’nin hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetik tıbbi ürünler (örn., insülin, sülfonilüreler) ile kombinasyon halinde kullanılması durumunda ortaya çıkabilecek hipoglisemi riski konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

KOMBOGLYZE tabletler ile terapötik klinik çalışma yapılmamış olmakla birlikte KOMBOGLYZE’nin birlikte uygulanan saksagliptin ve metformin tabletler ile biyoeşdeğerliği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2).

Saksagliptin

Güvenlilik profilinin özeti

Saksagliptinin glisemik kontrol üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla yürütülen, saksagliptin ile tedavi edilen 3021 hastayı içeren, altı randomize, çift kör, kontrollü klinik güvenlilik ve etkililik çalışmasında tip 2 diyabeti olan 4148 hasta yer almıştır.

Havuzlanmış bir analizde, saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastalardaki toplam advers olay (AO) insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur. AO’lara bağlı olarak tedavinin kesilmesi plaseboya kıyasla saksagliptin 5 mg alan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%1.8’e karşı %3.3).

Advers reaksiyonların listesi

Saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastaların >%5’inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak ya da saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastaların >%2’sinde bildirilen ve plasebo ile kıyaslandığında >%1 daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tedavi rejimi: Saksagliptin ile metformin¹ Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenterit, sinüzit, nazofarenjit²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma

¹    Metformine ilave saksagliptini ve başlangıçta metformin ile kombinasyonu kapsar.

²    Sadece başlangıç kombinasyon tedavisinde.

Klinik çalışmalarda _pazarlama sonrası deneyim ve spontan raporlar

Aşağıdaki listede saksagliptin ile pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiş olan ilave advers reaksiyonlar yer almaktadır. Sıklıklar, klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayalıdır(¹).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları¹ (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Seyrek: Anafilaktik şok içeren anafilaktik reaksiyonlar (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü²

Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı, ürtiker Seyrek: Anjiyoödem (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

1    Sıklık oranları, saksagliptin monoterapisi, metformine ilave ve metformin ile ilk kombinasyon, sülfonilüreye ilave ve tiyazolidindiona ilave klinik çalışmaları için yapılmış olan toplu analizler baz alınarak hesaplanmıştır.

2 Bu reaksiyonlar ayrıca, onay öncesi klinik çalışmalarda belirlenmiştir; ancak yukarıda verilmiş olan “Saksagliptin ile metformin” tedavi rejimi için kriterleri karşılamamaktadırlar.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

Araştırmacı tarafından en azından olasılıkla ilaca bağlı olarak değerlendirilen ve kontrol ile karşılaştırıldığında saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hasta sayısının en az 2 fazlasında bildirilen AO’lar, aşağıda tedavi rejimine göre tanımlanmıştır.

Monoterapi olarak: Sersemlik (yaygın) ve yorgunluk (yaygın)

Metformine ek olarak: Dispepsi (yaygın) ve miyalji (yaygın)

Metformin ile başlangıçta kombinasyon olarak: Gastrit (yaygın), artralji (yaygın olmayan), miyalji (yaygın olmayan) ve erektil disfonksiyon (yaygın olmayan)

Metformin ve bir sülfonilüreye ek olarak: Sersemlik (yaygın), yorgunluk (yaygın) ve flatulans (yaygın).

Hipoglisemi

Hipoglisemi advers reaksiyonlarında tüm hipoglisemi raporları esas alınmıştır; eşzamanlı glukoz ölçümü gerekli görülmemiştir. Metformine ek tedavi olarak verilen saksagliptin 5 mg için bildirilen hipoglisemi insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında sırasıyla %5.8’e karşı %5’dir. Bildirilen hipoglisemi insidansı daha önce tedavi almamış ve saksagliptin 5 mg ile metformin verilen hastalarda %3.4; tek başına metformin verilen hastalarda %4.0’dır. İnsüline ek olarak kullanıldığında (metforminle veya metforminsiz), raporlanmış genel hipoglisemi insidansı saksagliptin 5 mg için %18.4 ve plasebo için %19.9’dur.

Metformin ve bir sülfonilüreye ek olarak kullanıldığında, raporlanmış genel hipoglisemi insidansı saksagliptin 5 mg için %10.2 ve plasebo için %6.3’tür.

Araştırmalar

Klinik çalışmalar arasında, laboratuvar testlerinde gözlenen AO insidansı plasebo ile tedavi edilen hastalara karşı saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Mutlak lenfosit sayımında küçük bir azalma gözlenmiştir. Plasebo kontrollü havuzlanmış analizde, yaklaşık 2200 hücre/mikroL’lik başlangıç ortalama mutlak lenfosit sayımından plaseboya göre yaklaşık 100 hücre/mikroL’lik ortalama bir azalma gözlenmiştir.

Ortalama mutlak lenfosit sayımları süresi 102 haftaya varan günlük dozlama ile stabil kalmıştır. Lenfosit sayımındaki azalmalar klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmemiştir. Plaseboya göre lenfosit sayımındaki bu azalmanın klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Metformin

Klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası veriler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz, B12 vitamini eksikliği¹

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ağızda metalik tat

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Gastrointestinal semptomlar²

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker, eritem, kaşıntı

¹    Metformin ile uzun süreli tedavi B12 vitamini emilimindeki azalmayla ilişkili olup; çok seyrek durumlarda klinik olarak anlamlı B12 vitamini eksikliğine (örn., megaloblastik anemi) neden olabilir.

² Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar en sık olarak tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak iyileşir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck. gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

KOMBOGLYZE için doz aşımına ilişkin veri mevcut değildir.

Saksagliptin

Oral yolla uygulanan saksagliptinin 2 hafta boyunca günlük 400 mg’a varan dozlarda (önerilen dozun 80 katı) QTc aralığı veya kalp hızı üzerine klinik açıdan anlamlı hiçbir etki göstermeksizin iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Bir doz aşımı olayında, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Saksagliptin ve majör metaboliti hemodiyaliz ile atılabilir (4 saatte dozun %23’ü).

Metformin

Büyük bir metformin doz aşımı veya eşlik eden riskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve metformini vücuttan uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.