5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, ADHD tedavisinde kullanýlan ajanlar; Santral

etkili Sempatomimetikler ATC Kodu: N06BA04

Etki mekanizmasý:

Metilfenidat HCl santral sinir sistemi stimulanýdýr. Dikkat Eksikliði-Hiperaktivite Bozukluðu'ndaki (DEHB) terapötik etki mekanizmasý bilinmemektedir. Metilfenidatýn, presinaptik nöronlara noradrenalinin ve dopaminin gerialýmýný bloke ettiði ve bu monoaminlerin ekstranöronal aralýða salýmýný arttýrdýðý düþünülmektedir. Metilfenidat, -D ve L-izomerlerinden oluþan rasemik bir karýþýmdýr. D-izomeri l-izomerinden farmakolojik olarak daha aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Temel klinik çalýþmalarda, hýzlý salým IR Metilfenidat (IR) ile halihazýrda stabilize edilen

321 hastada ve IR Metilfenidat ile daha önceden tedavi edilmemiþ 95 hastada deðerlendirilmiþtir.

Klinik çalýþmalar, sabah bir kez metilfenidat uygulamasý ile ilacýn ekinliðinin, izleyen 12 saat boyunca sürdüðünü göstermiþtir.

18 ila 65 yaþlarý arasýndaki DEHB'li sekiz yüz doksan dokuz (899) eriþkin, 5 ila 13 haftalýk üç çift-kör, plasebo kontrollü çalýþmada deðerlendirilmiþtir. Metilfenidat için, 18 ila 72 mg/gün'lük bir dozaj aralýðýnda bir miktar kýsa süreli etkililik gösterilmiþtir, ancak bu, 5 haftanýn ötesinde sürekli olarak gösterilmemiþtir. Bir çalýþmada yanýt tanýmlamasý Conners'ýn Yetiþkin DEHB Derecelendirme Ölçeklerinde (CAARS) DEHB belirtilerinin 5. haftadaki toplam skorun (sonlaným noktasý) baþlangýçtan en az %30 oranýnda azalmasý olarak yapýlmýþtýr. Son ziyaretlerinde eksik verileri olan kiþilerin yanýt alýnamayan kiþiler olduðu yaklaþýmýyla analiz edildiði bir çalýþmada, plaseboya kýyasla hastalarýn anlamlý derecede daha yüksek oranda, 18, 36 veya 72 mg / gün dozlarýnda metilfenidat tedavisine yanýt vermiþtir. Diðer iki çalýþmada, son ziyaretlerinde eksik verilere sahip olan kiþiler yanýt verici olmadýðý varsayýmýyla analiz edildiðinde, metilfenidatýn plaseboya kýyasla sayýsal avantajlarý vardý, ancak metilfenidat ve plasebo arasýnda önceden tanýmlanmýþ yanýt kriterlerini karþýlayan hasta oranýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk gösterilmediði belirtilmiþtir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarýný takiben metilfenidatýn farmakokinetiðinde hiçbir deðiþiklik kaydedilmemiþtir.

Emilim:

Metilfenidat kolayca emilir. Yetiþkinlerde metilfenidatýn oral yolla uygulanmasýný takiben, plazma metilfenidat konsantrasyonlarý hýzla artarak 1 ile 2 saat içerisinde bir baþlangýç maksimumuna ulaþýlýr. Bundan sonra birkaç saat içinde konsantrasyon giderek artmaya devam eder. Doruk plazma konsantrasyonlarýna 6 ile 8 saatte ulaþýlýr. Bu aþamanýn ardýndan plazma metilfenidat düzeyleri yavaþ yavaþ düþmeye baþlar. Günde üç kez alýnan çabuk salýmlý metilfenidatla iliþkili olarak gözlenen doruk ve çukur konsantrasyonlarý arasýndaki dalgalanmalar, günde bir kez alýnan metilfenidat ile en aza indirilir. Günde bir kez kullanýlan metilfenidat ile çabuk salýmlý metilfenidat formülasyonlarýnýn baðýl biyoyararlanýmý karþýlaþtýrýlabilirdir.

36 yetiþkin hastaya günde bir kez 18 mg metilfenidat hidroklorür uygulamasýndan sonraki

Tablo 1 Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler
PARAMETRELER	Metilfenidat hidroklorür (günde tek doz 18 mg) (n=36)
Cmaks (ng/ml)	3,7 ± 1,0
Tmaks (saat)	6,8 ± 1,8
EAA∞ (ng.saat/ml)	41,8 ± 13,9
t1/2 (saat)

ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 1'de özetlenmiþtir.

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarýný takiben metilfenidatýn farmakokinetiðinde hiçbir deðiþikliðin kaydedilmemiþ olmasý anlamlý bir ilaç birikiminin olmadýðýný göstermektedir. Günde bir kez olmak üzere çoklu doz uygulamasý sonucu elde edilen EAA ve tdeðerleri 18 mg metilfenidatýn ilk dozundan sonra elde edilenlerle benzerdir.

Metilfenidat tek doz 18, 36 ve 54 mg/gün yetiþkinlere uygulanmasýný takiben metilfenidatýn

Cmaks ve EAAinf deðerleri doz ile doðru orantýlýdýr.

Daðýlým:

Yetiþkinlerde plazma metilfenidat konsantrasyonlarý oral uygulamayý takiben bi- eksponensiyal olarak azalmaktadýr. Metilfenidatýn, oral yolla uygulanmasýný takiben metilfenidatýn yetiþkinlerdeki yarýlanma ömrü yaklaþýk 3.5 saattir. Metilfenidat ve metabolitlerinin proteinlere baðlanma oraný yaklaþýk %15'tir. Metilfenidatýn sanal daðýlým hacmi yaklaþýk 13 L/kg'dýr.

Biyotransformasyon:

Metilfenidat insanlarda, esas olarak de-esterifikasyon yolu ile çok az veya hiç farmakolojik aktiviteye sahip olmayan alfa-fenil piperidin asetik aside (PPA, deðiþmemiþ maddenin yaklaþýk 50 katý düzeyde) metabolize edilir. Yetiþkinlerde günde bir kez uygulanan PPA' ya metabolize olan metilfenidatýn metabolizmasý günde üç kez uygulanan metilfenidatýnkine benzerdir. Metilfenidatýn günde bir kez uygulanan tek ve çoklu dozlarýnýn metabolizmasý benzerdir.

Eliminasyon:

Ýnsanlara radyoaktif-iþaretli metilfenidatýn oral dozunun yoldan uygulanmasýndan sonra radyoaktivitenin yaklaþýk %90'ý idrarda saptanmýþtýr. Ýdrardaki ana metabolit, dozun yaklaþýk %80'ine karþýlýk gelen PPA'dýr.

Metilfenidat verilmesinden sonra yetiþkinlerde metilfenidat eliminasyon yarý ömrü yaklaþýk 3,5 saattir. Oral uygulamanýn ardýndan, 48 - 96 saat içinde dozun yaklaþýk olarak % 90'ý idrar, % 1-3'ü dýþký ile metabolitleri halinde atýlýr. Az miktarda deðiþmemiþ metilfenidat idrarda (% 1'den az) bulunmuþtur. Ana üriner metabolit alfa-fenil-piperidin asetik asit (%60-90) 'tir.

Doðrusallýk /Doðrusal olmayan durum:

Metilfenidatýn günde bir kez, 18, 36 ve 54 mg dozlarda saðlýklý yetiþkinlere uygulanmasýnýn ardýndan, d-metilfenidat için Cmaks ve EAA(0-∞) deðerleri doz-orantýlý iken l-metilfenidat'ýn Cmaks ve EAA(0-∞) deðerleri dozla orantýlý olarak artmamýþtýr. Metilfenidat uygulamasýndan sonra, l-izomerinin plazma konsantrasyonlarý, d-izomerinin plazma konsantrasyonlarýnýn yaklaþýk1/40'ýdýr.

metaboliti olan PPAA için Cmaks ve EAAinf deðerleri doza baðýmlýdýr. Tek doz ve kararlý durum (4.gün) klerens ve yarý-ömür parametreleri benzerdir ve metilfenidatýn farmakokinetiðinin zamana baðýmlý olmadýðýný göstermektedir. 54-144 mg/gün dozlarda metabolitin ana ilaca oraný tek doz ve çoklu doz uygulamasý sonrasýnda sabittir.

18-72 mg/gün metilfenidat uygulanan, 13–16 yaþ arasýndaki DEHB'li adolesanlarda yapýlan çoklu doz çalýþmasýnda, d- ve toplam metilfenidatýn ortalama Cmaks ve EAAdeðerleri, doz ile orantýlý olarak artýþ göstermiþtir.

Besinlerin etkisi:

Yað açýsýndan zengin bir kahvaltýdan sonra veya aç karnýna hastalara metilfenidat verildiðinde ilacýn farmakokinetiðinde ya da farmakodinamik özelliklerinde farklýlýk gözlenmemiþtir. Yiyecek varlýðýnda veya yokluðunda doz ayarlanmasýna iliþkin bir veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Saðlýklý yetiþkinlerde metilfenidatýn doza-uyarlanmýþ ortalama EAAinf deðerleri erkeklerde 36,7 ng.saat/ml ve kadýnlarda 37,1 ng.saat/ml'dir; iki grup arasýnda hiçbir fark görülmemiþtir.

Irk:

Metilfenidat alan saðlýklý yetiþkinlerde doza-uyarlanmýþ EAAinf etnik gruplar arasýnda tutarlýlýk göstermiþtir; bununla birlikte, çalýþmaya katýlan hasta gruplarýnýn büyüklükleri, farmakokinetikteki etnik farklýlýklarý saptamaya yetecek boyutta olmayabilir.

Yaþ:

6 yaþýndan küçük çocuklarda metilfenidatýn farmakokinetiðine iliþkin çalýþma yapýlmamýþtýr. 7-12 yaþ arasý çocuklarda metilfenidatýn farmakokinetiði 18, 36, 54 mg

sonrasý þu þekildedir (ort. +/- SH): Sýrasýyla Cmaks 6,0  1,3, 11,3  2,6 ve 15,0  3,8

ng/mL, sýrasýyla Tmaks 9,4  0,02, 8,1  1,1, 9,1  2,5 saat, ve sýrasýyla EAA0-11,5 50,4 

7,8, 87,7  18,2, 121,5  37,3 ng.h/mL.

Böbrek yetmezliði:

Metilfenidatýn böbrek yetmezliði olan hastalarda kullanýmýna iliþkin deneyim mevcut deðildir. Ýnsanlara radyoaktif olarak iþaretlenmiþ metilfenidat uygulanmasýndan sonra metilfenidat büyük ölçüde metabolize olmuþtur ve radyoaktivitenin yaklaþýk %80'i idrarda PPA biçiminde atýlmýþtýr. Metilfenidatýn klerensinde renal klerens, önemli bir yol olmadýðýndan, böbrek yetmezliðinin metilfenidatýn farmakokinetiði üzerinde çok az bir etki yaratmasý beklenir.



Metilfenidatýn karaciðer yetmezliði olan hastalarda kullanýmýna iliþkin deneyim mevcut

deðildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Farelerde ve sýçanlarda yürütülen yaþam boyu karsinojenisite çalýþmasýnda sadece erkek farelerde malign karaciðer tümörleri sayýsýnda artýþ belirlenmiþtir. Bu bulgunun insanlara olan önemi bilinmemektedir.

Metilfenidatýn, klinik dozun düþük katlarýnda fertilite veya üreme performansýna etkisi bulunmamaktadýr.

Hamilelik- embriyonal/fetal geliþme

Metilfenidatýn sýçanlarda ve tavþanlarda teratojenik olduðu düþünülmemektedir. Sýçanlarda maternal toksik dozlarda fetal toksisite (toplam yavru kaybý) ve maternal toksisite saptanmýþtýr.

En Yaygýn Alerji Türleri Baðýþýklýk sistemi, polen, arý zehiri veya evcil hayvan gibi yabancý bir maddeye veya çoðu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceðe tepki gösterdiðinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalýktýr. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassý hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.