KONTIFEN 5 mg 30 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08 Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjikreseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M₃ alttipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M₃ alttip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için denendiğinde düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi, muskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler: Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin süksinat tedavisi, aşırı aktif mesanesi olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmıştır.

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Etkililik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkililiğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce inkontinans şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha az sayıda olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerji gibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

Tedavi süresi 12 hafta olan dört kontrollü Faz 3 araştırmanın sonuçları (havuzlanmış veriler)

Not: Pivotal çalışmaların dördünde Solifenasin 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu dört çalışmanın ikisinde ayrıca Solifenasin 5 mg da kullanılmış ve çalışmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı çalışmaların her birinde tüm parametreler ve tedavi gruplan değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta sayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.

* Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

KONTİFEN tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (C) ulaşmaktadır. L_maks doza bağımlı değildir. C_maks ve eğrinin altında kalan alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık % 90’dır.

Besin alımı, solifenasinin C_maks’ını ya da EAA’sim etkilemez.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak 04-asit glikoproteine olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasvon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda bulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık 9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4/Mıidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (A-glukuronid, N-oksit ve 4/?-hidroksi-A-oksit) tanımlanmıştır.

Eliminasvon:

10 mg’lık bir tek [ C-işaretli] solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i A-oksit metaboliti olarak, %9’u 4A^>-hidroksi-A-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4R-hidroksi metaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4/Ahidroksi metaboliti tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAA ve C_maks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi <    30 ml/dakika), C_maks’daki yaklaşık %30 artış, EAA’de % 100’den fazla

artış ve t_1/2’de %60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) C_mak_s etkilenmemiş, EAA %60 oranında artmış ve 11/2 iki katma çıkmıştır. Solifenasinin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yas:

Hastanın yaşma göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. T _mak_s olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. C_mak_s, EAA ve terminal yarılanma ömrü yaşlı bireylerde yaklaşık % 20 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği saptanmamıştır.

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur. Doğumlarından 10 gün sonra tedavi edilen jüvenil fareler, yetişkin farelere göre daha yüksek maruziyet ve daha ciddi toksisite göstermişlerdir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

-    Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler),

-    Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler),

-    Ciddi böbrek yetmezliği ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan ve ketokonazol gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavi edilmekte olan <bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) hastalarda kontrendikedir.

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini artırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Önceden var olan uzun QT sendromu ve hipokalemi gibi risk faktörleri olan hastalarda QT uzaması ve Torsades de Pointes gözlemlenmiştir.

KONTİFEN tedavisinden önce, sık idrar yapmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı) değerlendirilmelidir. İdrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır.

KONTİFEN, aşağıdaki durumların bulunduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır:

-    Klinik açıdan önemli, mesane dışa çıkış obstrüksiyonuna bağlı üriner retansiyon riski,

-    Gastro-intestinal obstrüktif bozukluklar,

-    Gastro-intestinal motilitede azalma riski,

-    Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika; bkz. Bölüm 5.2

Farmakokinetik özellikler ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) (bu hastalar için doz 5 mg’ı aşmamalıdır),

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7-9; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama yekli) (bu hastalar için doz 5 mg’ı aşmamalıdır),

-    Ketokonazol gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli),

-    Hiatus hernisi/gastro-özefagal reflü ve/veya birlikte özofajite neden olabilen ya da özofajiti alevlendirebilen ilaçların (bisfosfonatlar gibi) eş zamanlı kullanımı,

-    Otonom nöropati.

Aşırı detrusor aktivitesi için nörojenik bir sebep bulunan hastalardaki güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Solifenasin süksinat kullanan bazı hastalarda, havayolu obstrüksiyonu ile birlikte anjiyoödem bildirilmiştir. Anjiyoödem görülmesi durumunda solifenasin süksinat tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi ve/veya gerekli önlemler alınmalıdır.

Solifenasin süksinat kullanan bazı hastalarda anafilaktik reaksiyon bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyon geliştiren hastalarda, solifenasin süksinat bırakılmalı, uygun tedavi ve/veya ölçümler yapılmalıdır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

KONTİFEN’in maksimum etkisi en erken 4 hafta sonra saptanabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik etkileşmeler:

Antikolinerjik özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, daha belirgin terapötik etkilere ve istenmeyen etkilere yol açabilir. KONTİFEN tedavisinin tamamlanmasının ardından, bir başka antikolinerjik tedaviye başlamadan önce, yaklaşık bir haftalık bir ara verilmesi sağlanmalıdır. Kolinerjik reseptör agonistlerinin birlikte uygulanması, solifenasinin terapötik etkisini azaltabilir.

Solifenasin, metoklopramid ve sisaprid gibi gastro-intestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.

Farmakokinetik etkileşimler:

İn vitro araştırmalarda, terapötik konsantrasyonlarda uygulanan solifenasinin insan karaciğer mikrozomları kaynaklı CYP1A1/2,    2C9,    209,    2D6 ya da 3A4’ü inhibe

etmediği gösterilmiştir. Bu nedenle, solifenasinin bu CYP enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların klerensini değiştirme olasılığı bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerin solifenasinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Solifenasin, CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (200 mg/gün) ile eşzamanlı uygulanması, solifenasinin EEA değerinde iki kat artışa yol açarken, 400 mg/gün dozundaki ketokonazol ile eşzamanlı uygulama solifenasinin EAA değerinde 3 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, ketokonazol ya da diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin; ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) terapötik dozları ile eşzamanlı olarak kullanıldığında, maksimum KONTİFEN dozu 5 mg olarak sınırlandırılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Ciddi böbrek yetmezliği ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, solifenasin ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi uygulanması kontrendikedir.

Enzim indüksiyonunun solifenasin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi daha yüksek afiniteli CYP3A4 substratlarının solifenasin uygulamasına etkisi kadar iyi incelenmemiştir. Solifenasin CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, daha yüksek afiniteli diğer CYP3A4 substratları (örneğin; verapamil, diltiazem) ve CYP3A4 indükleyicileri (örneğin; rifampisin, fenitoin, karbamazepin) ile farmakokinetik etkileşimlerin olması mümkündür.

Solifenasinin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Oral Kontraseptifler:

KONTİFEN alımı ile solifenasin ve kombine oral kontraseptifler (etinil östradiol/levonorgestrel) arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Varfarin:

KONTİFEN kullanımının A¹-varfarin ya da .V-varl’arinin farmakokinetiğini veya bunların protrombin zamanı üzerindeki etkisini değiştirmediği saptanmıştır.

Digoksin:

KONTİFEN kullanımının digoksin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki göstermediği saptanmıştır.

4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyonla ilgili veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Solifenasin kullanırken gebe kalan kadınlardan elde edilen herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan araştırmalarda solifenasinin fertilite, embriyona!/ fetal gelişim ya da doğurma üzerinde direkt zararlı etkileri olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

KONTİFEN, gebe kadınlara reçete edildiğinde dikkatli davranılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Solifenasinin insan sütüne geçmesine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Farelerde, solifenasin ve/veya metabolitleri süte geçmiş ve yenidoğan farelerde doza bağımlı bir gelişme bozukluğuna neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bu nedenle, emzirme dönemi boyunca KONTİFEN kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Gebelik dönemi başlığı altında verilen bilgiler dışında, fertilite ve üreme hakkında başka bilgi bulunmamaktadır.

4.7.    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antikolinerjiklerde olduğu gibi solifenasin de, bulanık görmeye ve sık olmayan bir biçimde somnolans ve yorgunluğa (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) neden olabildiğinden, araç ve makine kullanma yeteneği olumsuz etkilenebilmektedir.

4.8,    İstenmeyen etkiler

Solifenasinin farmakolojik etkisine bağlı olarak, KONTİFEN şiddeti (genellikle) hafif ya da orta dereceli istenmeyen antikolinerjik etkilere neden olabilir. İstenmeyen antikolinerjik etkilerin sıklığı dozla ilişkilidir.

Solifenasin süksinat ile en sık bildirilen advers reaksiyon, ağız kumluğu olmuştur. Bu reaksiyon günde bir kez 5 mg’lık doz ile tedavi edilen hastaların %1 l’inde, günde bir kez 10 mg’lık doz ile tedavi edilen hastaların %22’sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4’ünde ortaya çıkmıştır. Ağız kumluğunun şiddeti, genellikle hafif olmuş ve yalnızca nadir dummlarda tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Genel olarak, bu tıbbi ürüne uyum çok yüksek olmuş (yaklaşık %99) ve solifenasin süksinat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık tedaviden oluşan çalışma döneminin tümünü tamamlamıştır.

Klinik çalışmalarda KONTİFEN ile elde edilmiş veriler aşağıdadır:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10)

Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100)

Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000)

Çok seyrek (< 1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygm olmayan : İdrar yolu enfeksiyonu, sistit

Bağışıklık sistemi hastalıkları :

Bilinmeyen: Anafilaktik reaksiyon*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları :

Bilinmeyen: İştah azalması*, hiperkalemi*

Psikiyatrik hastalıklar :

Çok seyrek: Halüsinasyon*, konfüzyon durumu*

Bilinmeyen: Deliryum*

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygm olmayan: Somnolons, tat alma bozukluğu Seyrek: Baş dönmesi*, baş ağrısı*

Göz hastalıkları:

Yaygm: Bulanık görme Yaygm olmayan: Göz kuruluğu Bilinmeyen: Glokom*

Kardiyak hastalıklar :

Bilinmeyen : Torsades de Pointes*, elektrokardiyogram QT uzaması*, atrial fibrilasyon*, taşikardi*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygm olmayan: Nazal kumluk Bilinmeyen : Disfoni*

Gastro-intestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın : Konstipasyon, bulantı, dispepsi, abdominal ağrı

Yaygın olmayan : Gastro-özefageal reflü hastalıkları, boğaz kuruluğu

Seyrek : Kolon obstrüksiyonu, peklik, kusma*

Bilinmeyen : İleus*, abdominal rahatsızlık*

Hepatobiliyer hastalıklar :

Bilinmeyen: Karaciğer hastalığı, karaciğer fonksiyon test anormalliği*

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Cilt kuruluğu Seyrek: Pruritus*, döküntü*

Çok seyrek : Eritema multiforme*, ürtiker*, anjiyoödem*

Bilinmeyen: Eksfoliyatif dermatit*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmeyen: Kas zayıflığı*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan : İdrar yapma güçlüğü Seyrek : Üriner retansiyon Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan Yorgunluk, periferik ödem * Pazarlama sonrası gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması