5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC kodu: C09A A02

Etki mekanizması:

KONVERİL (enalapril maleat) L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) Anjiyotensin I'in presör madde Anjiyotensin II'ye dönüşümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emildikten sonra enalapril enalaprilata hidrolize olur ve enalaprilat ADE'yi inhibe eder. ADE inhibisyonu plazmadaki Anjiyotensin II'nin azalmasına yol açar ve bu, plazma renin aktivitesinde artışa (renin salınımında negatif döngünün ortadan kalkmasına bağlı) ve aldosteron sekresyonunda azalmaya neden olur.

ADE, kinaz II ile özdeştir. Dolayısıyla KONVERİL güçlü bir vazodepresör peptid olan bradikininin degradasyonunu da bloke edebilir. Ancak bunun KONVERİL'in terapötik etkilerinde oynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

KONVERİL'in kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülse de, KONVERİL düşük renin hipertansiyonlu hastalarda bile antihipertansiftir.

KONVERİL'in hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırtüstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak düşmesinin sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. KONVERİL'in aniden bırakılması kan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

ADE aktivitesinde etkin inhibisyon genellikle tek bir enalapril dozunun oral yolla uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saatte başlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresi doza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinami çalışmalarında kan basıncı azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızında ya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. Enalaprilin uygulanmasından sonra böbrek kan akışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuyla ilgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olan hastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrar proteininde azalmalar görülmüştür.

Tiyazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde KONVERİL'in kan basıncını düşürücü etkileri en azından aditiftir. KONVERİL tiyazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya önleyebilir.

Kalp yetmezliği olan ve digitalis ve diüretikler ile tedavi edilen hastalarda oral veya enjeksiyon yoluyla enalapril tedavisi periferik direnç ve kan basıncında azalmalara yol açmıştır. Kardiyak verim artmış ancak kalp hızı (kalp yetmezliği olan hastalarda genellikle yüksektir) yavaşlamıştır. Pulmoner kapiler kama basıncı da azalmıştır. Egzersiz toleransı ve New York Kalp Birliği kriterleriyle ölçülen kalp yetmezliği şiddeti iyileşmiştir. Bu etkiler kronik tedavi sırasında devam etmiştir.

Hafif-orta derecede kalp yetmezliği olan hastalarda enalapril progresif kalp dilatasyonunu/büyümesini ve yetmezliği geciktirmiştir; bu durum sol ventrikülde diyastol sonu ve sistol sonu volümlerinde azalma ve ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ile gösterilmiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma (SOLVD Önleme çalışması) asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan bir popülasyon incelenmiştir (LVEF <%35). 4228 hasta plasebo (n=2117) veya enalapril (n=2111) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 818 hastada kalp yetmezliği vardı veya ölüm gerçekleşti (%38,6); buna karşılık bu rakam enalapril grubunda 630'du (%29,8) (risk azaltımı: %29; %95 GA; %21-36; p<0.001). Plasebo grubunda 518 hasta (%24,5) ve enalapril grubunda 434 hasta (%20,6) yeni ya da kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (risk azaltımı %20; %95 GA;

%9-30; p<0,001).

Çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (SOLVD Tedavi çalışması) sistolik disfonksiyona bağlı semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan bir popülasyon incelenmiştir (ejeksiyon fraksiyonu <%35). Kalp yetmezliği için klasik tedavi alan 2569 hasta plasebo (n=1284) veya enalapril (n=1285) almak üzere randomize edildi. Plasebo grubunda 510 ölüm (%39,7), enalapril grubunda ise 452 ölüm gerçekleşti (%35,2) (risk azaltımı, %16; %95 GA, %5-26; p=0,0036). Plasebo grubunda 461, enalapril grubunda ise 399 kardiyovasküler ölüm görüldü (risk azaltımı: %18, %95 GA, %6-28, p<0,002); bu azalma esas olarak progresif kalp yetmezliğine bağlı ölümlerde azalmaya bağlıydı (plasebo grubunda 251, enalapril grubunda 209; risk azaltımı: %22, %95 GA, %6-35). Daha az hasta kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle öldü veya hastaneye yatırıldı (plasebo grubunda 736, enalapril grubunda 613; risk azaltımı, %26; %95 GA, %18-34; p<0,0001). Genel olarak, sol ventrikül disfonksiyonlu hastalardaki SOLVD çalışmasında enalapril miyokard enfarktüsü riskini %23 oranında azalttı (%95 GA, %11-34; p<0.001) ve kararsız anjina pektorise bağlı hospitalizasyon riskini %20 azalttı (%95 GA, %9-29; p<0,001).

Altı yaşın üzerindeki hipertansif pediyatrik hastalarda kullanım deneyimi sınırlıdır. Vücut ağırlığı ≥20 kg ve glomerüler filtrasyon hızı >30 mL/dak/1,73 m olan 6-16 yaş arası hipertansif 110 pediyatrik hastada yapılan bir klinik çalışmada, 50 kg'ın altındaki hastalar günde 0,625, 2,5 veya 20 mg enalapril almıştır ve 50 kg ve üzeri hastalar günde 1,25, 5 veya 40 mg enalapril almıştır. Günde bir kez uygulanan enalapril kan basıncını doza bağlı olarak düşürmüştür. Enalaprilin doza bağlı antihipertansif etkinliği tüm alt gruplarda tutarlıdır (yaş, Tanner evresi, cinsiyet, ırk). Ancak incelenen en düşük dozlar (günde bir kez ortalama 0,02 mg/kg'ye karşılık gelen 0,625 mg ve 1,25 mg) tutarlı antihipertansif etkinlik sağlamamıştır. İncelenen en yüksek doz günde bir kez 0,58 mg/kg'dır (40 mg'a kadar). Pediyatrik hastalardaki istenmeyen olay profili erişkin hastalarda görülenden farklı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral enalapril hızla emilir; enalaprilin pik serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. İdrardaki miktara dayanarak, oral enalapril tabletinden emilim derecesi yaklaşık %60'dır. Oral KONVERİL'in emilimi gastrointestinal kanalda gıda varlığından etkilenmez.

Emildikten sonra, oral enalapril hızla ve kapsamlı olarak enalaprilata (güçlü bir Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) hidrolize olur. Enalaprilat pik serum konsantrasyonlarına enalapril tabletin oral bir dozundan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Oral enalaprilin çoklu dozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yarılanma ömrü 11 saattir. Böbrek fonksiyonu normal olan kişilerde enelaprilatın kararlı durum konsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden sonra ulaşılmıştır.

Dağılım:

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı

%60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümü dışında, enalaprilin biyotransformasyonu ile ilgili hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Enalaprilat esas olarak böbrekler yoluyla atılır. İdrardaki ana bileşen enalaprilat (dozun yaklaşık

% 40'ını oluşturur) ve değişmemiş enalaprildir (yaklaşık %20).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dak) günde bir kez 5 mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA'sı böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi ≤ 30 mL/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalapril maleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı duruma daha geç ulaşılır (bkz. Bölüm 4.2). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klirensi 62 mL/dak'dır.

Çocuklar ve adolesanlar:

Yaşları 2 ay ile 16 arasında değişen 40 hipertansif erkek ve kız pediyatrik hastada 0,07-0,14 mg/kg enalapril maleat oral yolla günde bir kez uygulandıktan sonra bir çoklu doz farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Çocuklarda enalaprilatın farmakokinetikleri ile erişkinlerin geçmişteki verileri arasında önemli farklar yoktur. Veriler ilerleyen yaşla birlikte EAA'da artış olduğunu göstermektedir (vücut ağırlığına göre dozla normalize edildi); ancak veriler vücut yüzey alanına göre normalize edildiğinde EAA artışı gözlenmez. Kararlı durumda enalaprilatın birikimi için ortalama etkin yarılanma ömrü 14 saattir.

Laktasyon:

Beş postpartum kadında oral 20 mg'lık tek dozdan 4 ila 6 saat sonra, ortalama enalapril doruk süt seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir (aralık 0,54 ila 5,9 mikrogram/L). 24 saatlik periyotta çeşitli zamanlarda meydana gelen pikler için ortalama enalaprilat doruk seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir (aralık 1,2 ila 2,3 mikrogram/L). Doruk süt seviye verileri kullanılarak, sadece anne sütü ile beslenen bebeğin tahmini maksimum alımı, maternal ağırlık-ayarlanmış dozajın yaklaşık

%0,16'sı olacaktır.

11 ay boyunca günde oral yoldan 10 mg enalapril alan bir kadında doruk enalapril süt seviyeleri, bir dozdan 4 saat sonra 2 mikrogram/L ve doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra 0,75 mikrogram/L'dir. 24 saatlik periyotta sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı, sütün sırasıyla 1,44 mikrogram/L ve 0,63 mikrogram/L'sidir. Bir annede 5 mg enalaprilin tek dozu ve iki annede 10 mg dozundan 4 saat sonra enalaprilat süt seviyeleri saptanamamıştır (<0,2 mikrogram/L), enalapril seviyeleri tayin edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.