4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KONVERİL,

Esansiyel hipertansiyonun tüm derecelerinin tedavisinde (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1),

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

KONVERİL tabletlerin emilimi gıdalardan etkilenmez.

Doz hastanın profiline (bkz. Bölüm 4.4) ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon

Hastanın durumuna ve hipertansiyon derecesine bağlı olarak başlangıç dozu 5-20 mg arasındadır (aşağıya bakınız) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). KONVERİL günde bir kez alınır. Hafif hipertansiyonda önerilen başlangıç dozu 5-10 mg'dır. Renin-anjiyotensin- aldosteron sistemi güçlü şekilde aktive edilmiş hastalar (örn., renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya hacim azlığı, kardiyak dekompansasyon veya ciddi hipertansiyon) başlangıç dozunun ardından kan basıncında aşırı düşüş yaşayabilirler. Bu tip hastalarda 5 mg veya daha düşük başlangıç dozu önerilir ve tedaviye tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi yapılmış olunması

başlangıç dozu önerilir. Eğer mümkünse, diüretik tedavisi KONVERİL tedavisine başlamadan önce 2-3 gün süreyle kesilmelidir. Böbrek fonksiyonu ve serum potasyum düzeyi izlenmelidir.

Klasik idame dozu günde 20 mg'dır. Maksimum idame dozu günde 40 mg'dır. Kalp yetmezliği/asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu

Semptomatik kalp yetmezliği tedavisinde KONVERİL diüretiklere ve uygun olduğunda digital veya beta-blokörlere ilave olarak kullanılır. Semptomatik kalp yetmezliği veya asemptomatiksol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda KONVERİL'in başlangıç dozu 2,5 mg'dır ve kan basıncı üzerindeki başlangıç etkisinin belirlenmesi için dikkatli tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır. Kalp yetmezliğinde KONVERİL tedavisine başlandıktan sonra, semptomatik hipotansiyon yokluğunda veya semptomatik hipotansiyonun etkin tedavisinin ardından doz aşamalı olarak klasik idame dozu olan 20 mg'a çıkarılmalıdır; bu doz hastanın toleransına bağlı olarak tekli doz veya bölünmüş iki doz şeklinde uygulanmalıdır. Bu doz titrasyonunun 2-4 haftalık sürede yapılması önerilir. Maksimum doz bölünmüş iki doz şeklinde verilen günde 40 mg'dır.

Kalp yetmezliği/asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda KONVERİL'in önerilen dozaj titrasyonu

Hafta	Doz mg/gün
1. Hafta	1-3. günler: tekli doz ile 2,5 mg/gün* 4-7. günler: bölünmüş iki doz ile 5 mg/gün
2. Hafta	Tekli doz veya bölünmüş iki doz ile 10 mg/gün
3. ve 4. Haftalar	Tekli doz veya bölünmüş iki doz ile 20 mg/gün

*Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya diüretik alan hastalarda özel önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

KONVERİL tedavisine başlamadan önce ve başladıktan sonra hem kan basıncı hem de böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çünkü hipotansiyon ve bunun sonucu olarak (daha nadir) böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Diüretiklerle tedavi edilen hastalarda, mümkünse KONVERİL tedavisine başlamadan önce doz azaltılmalıdır. KONVERİL'in başlangıç dozundan sonra hipotansiyon görülmesi KONVERİL ile kronik tedavi sırasında hipotansiyonun tekrar görüleceği anlamına gelmez ve ilacın devamlı kullanımı açısından engel teşkil etmez. Serum potasyum düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Uygulama şekli:

KONVERİL çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile alınmalıdır.KONVERİL aç ya da tok karnına alınabilir. Oral yoldan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Genel olarak, enalapril uygulama aralıkları uzatılmalı ve/veya dozaj azaltılmalıdır.

Böbrek yetmezliğinde dozaj

Kreatinin klirensi (CrCl) mL/dak	Başlangıç dozu mg/gün
30 < CrCl < 80 mL/dak.	5-10 mg
10 < CrCl ≤ 30 mL/dak.	2,5 mg
CrCl ≤ 10 mL/dak	Diyalize girilen günlerde 2,5 mg*

*bkz. Bölüm 4.4

Enalaprilat diyalizle uzaklaştırılabilir. Diyalize girilmeyen günlerdeki dozaj kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KONVERİL'in hipertansif pediyatrik hastalarda kullanımıyla ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

Tabletleri yutabilen hastalarda doz hastanın profiline ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir. Önerilen başlangıç dozu 20 kg'dan 50 kg'a kadar hastalarda 2,5 mg ve 50 kg ve üzeri hastalarda 5 mg'dır. KONVERİL günde bir kez alınır. Dozaj hastanın gereksinimlerinebağlı olarak 20 kg'dan 50 kg'a kadar hastalarda günde maksimum 20 mg'a ve 50 kg ve üzeri hastalarda 40 mg'a çıkarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Veri bulunmadığından, KONVERİL glomerüler filtrasyon hızı <30 mL/dak./1,73 m olan yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastanın böbrek fonksiyonuna uygun olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

KONVERİL, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Enalaprile, yardımcı maddelerden herhangi birine veya başka bir ADE inhibitörüne karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Semptomatik hipotansiyon:

Komplikasyonsuz hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon ender olarak görülmüştür. KONVERİL tedavisi gören hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon olasılığı; diüretik tedavisi, diyetle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da kusma gibi nedenlerle volüm azalması olanlarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Aynı zamanda böbrek yetersizliği olan ya da olmayan konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olasılık, yüksek dozlarda loop diüretikleri kullanılması, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek bozukluğunun da yansıttığı gibi, kalp yetmezliği daha şiddetli olan hastalarda daha yüksektir. Bu hastalarda tedavi tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve KONVERİL ve/veya diüretik dozu her ayarlandığında hastalar yakından izlenmelidir. Kan basıncındaki aşırı bir düşmenin miyokard infarktüsüne ya da serebrovasküler kazaya yol açabileceği iskemik kalp hastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan hastalara da aynı yaklaşım uygulanabilir.

Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa hasta supine pozisyonuna getirilmeli ve eğer gerekliyse intravenöz yolla serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif bir yanıt daha sonraki dozlar için kontrendikasyon değildir. Volüm genişlemesiyle birlikte kan basıncı bir kere yükseldikten sonra, bu dozlar genellikle zorluk çıkmadan uygulanabilir.

Kan basıncı normal ya da düşük olan konjestif kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda KONVERİL tedavisi ile sistemik kan basıncı daha da düşebilir. Bu etki öngörülür ve genellikle tedaviyi kesmek için bir neden değildir. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, KONVERİL ve/veya diüretik tedavilerinin dozunda bir azaltma yapmak ve/veya kesmek gerekebilir.

Aortik veya mitral kapak stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati:

Tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, sol ventrikülde kapak ve çıkış yolunda obstrüksiyon olan hastalara ADE inhibitörleri dikkatle verilmeli ve kardiyojenik şok ve hemodinamik yönden belirgin obstrüksiyon durumlarında verilmemelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde (kreatinin klirensi <80 mL/dak) başlangıçtaki enalapril dozajı hastanın kreatinin klirensine (bkz. Bölüm 4.2) ve daha sonra da hastanın tedaviye verdiği yanıta göre ayarlanmalıdır. Bu hastalarda potasyum ve kreatinin düzeylerinin rutin takibi normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır.

Ciddi kalp yetmezliği veya altta yatan böbrek rahatsızlığı (renal arter stenozu dahil) olan hastalar başta olmak üzere, enalapril ile ilişkili böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Derhal fark edilip uygun şekilde tedavi edilirse, enalapril tedavisiyle ilişkili olan böbrek yetmezliği genellikle geri dönüşlüdür.

Daha önceden belirgin böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalar, enalapril ile birlikte bir diüretik verildiğinde kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışlar yaşamıştır. Enalapril dozunda azaltım ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Bu durum altta yatan renal arter stenozu

olasılığını akla getirmelidir(aşağıdakibaşlığabakınız).

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbrekte arter stenozu olan hastalar ADE inhibitörleriyle tedavi edildiklerinde hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar. Böbrek fonksiyon kaybı serum kreatinininde hafif değişiklikler ile birlikte oluşabilir. Bu hastalarda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla, dikkatli titrasyonla ve böbrek fonksiyonu izlenerek başlanmalıdır.

Böbrek nakli:

KONVERİL'in yakın tarihte böbrek nakli yapılmış hastalara uygulanmasına ilişkin deneyim yoktur. Bu nedenle KONVERİL tedavisi önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık veya hepatitle başlayan ve fulminant karaciğer nekrozuna ve (bazen) ölüme kadar ilerleyen bir sendromla ilişkili olmuştur. Bu sendromun mekanizması bilinmemektedir. ADE inhibitörleri alan ve sarılık gelişen ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olan hastalar ADE inhibitörünü kullanmayı bırakmalı ve uygun tıbbi takibe alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

ADE inhibitörleri alan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan ve komplikasyona yol açacak başka hiçbir faktör olmayan hastalarda nötropeni ender görülür. Kolajen damar hastalığı olan, immün supresif tedavi alan, allopurinol veya prokainamid tedavisi alan veya bu faktörlerin kombinasyonu bulunan hastalarda, eğer mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, enalapril son derece dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalardan bazıları ciddi enfeksiyonlar yaşamış ve bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermedikleri zamanlar olmuştur. Bu tip hastalarda enalapril kullanılırsa, akyuvar sayısının periyodik olarak izlenmesi önerilir ve hastalara herhangi bir enfeksiyon belirtisini bildirmeleri öğütlenmelidir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyonörotik ödem:

Aralarında KONVERİL'in de bulunduğu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larenkste anjiyonörotik ödem bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bu tip durumlarda KONVERİL derhal kesilmeli ve hasta bırakılmadan önce semptomların tam iyileştiğinden emin olmak için uygun takip yapılmalıdır. Sadece dilin şiştiği ve solunum güçlüğünün olmadığı durumlarda bile, hastaların uzun süre gözlem altında tutulması gerekebilir, çünkü antihistaminikler ve kortikosteroidlerle tedavi yeterli olmayabilir.

Çok nadir olarak, larenks ödemi veya dil ödemine bağlı anjiyoödem ile ilişkili ölümler bildirilmiştir. Dil, glottis veya larenkste ödem olan hastalar (özellikle solunum yolu cerrahisi geçirmiş olanlar) solunum yolunda tıkanma yaşayabilirler. Dil, glottis veya larenksteki ödem solunum yolunda obstrüksiyona neden olduğunda subkutan adrenalin solüsyonu 1:1000 (0,3 mL – 0,5 mL) ve/veya hava yolunu açık tutma girişimlerini içeren uygun tedavi derhal uygulanmalıdır.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir. KONVERİL tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar KONVERİL tedavisine başlanmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3 ve 4.5).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (örn. hava yolu tutulumu ile birlikte veya hava yolu tutulumu olmaksızın hava yolu ya da dilin şişmesi) (bkz. Bölüm 4.5). Halihazırda bir ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

ADE inhibitörleri alan siyah hastaların siyah ırk dışındaki hastalara göre daha yüksek anjiyoödem insidansına sahip oldukları bildirilmiştir.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalar bir ADE inhibitörü kullanırken artmış anjiyoödem riski taşıyabilirler (bkz. Bölüm 4.3).

Hymenoptera desensitizasyonu sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar hymenoptera zehiri ile desensitizasyon sırasında nadir olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar yaşamışlardır. Bu reaksiyonlar her desensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara verilerek önlenmiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri alan hastalar dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-aferezi sırasında nadir olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar yaşamışlardır. Bu reaksiyonlar her aferezden önce ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara verilerek önlenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

High-flux membranları (örn. AN 69) ile diyalize edilirken birlikte ADE inhibitörü kullanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda başka sınıf bir membran veya antihipertansif ajanın kullanılması tavsiye edilir.

Hipoglisemi:

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen ve bir ADE inhibitörüne başlayan diyabetik hastalara özellikle kombine kullanımın ilk ayında hipoglisemiyi yakından izlemeleri söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Öksürük:

ADE inhibitörleri kullanımı ile öksürük bildirimleri vardır. Bu öksürük karakteristik olarak nonproduktif ve inatçıdır, ancak tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolur. Öksürüğün ayırıcı tanısında ADE -inhibitörüne bağlı öksürük de göz önünde tutulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Büyük ameliyatlar sırasında ya da hipotansiyona yol açan ilaçlarla anestezi alan hastalarda enalapril, kompensatuvar renin salınımına sekonder anjiyotensin II oluşumunu engeller. Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa ve bu mekanizmayla olduğu düşünülürse, volüm genişletilerek düzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Enalapril dahil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastaların serum potasyum düzeyinde yükselmeler gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, yaş (>70), diabetes mellitus, araya giren olaylar (özellikle dehidratasyon), akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum

tutucu diüretikler (örn., spironolakton,eplerenon,triamterenveya amilorid), potasyum katkıları

veya potasyumlu tuzların eş zamanlı kullanımı veya serum potasyumunda artışlarla ilişkili (örn., heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen ko-trimoksazol) başka ilaçların kullanımıdır. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler veya potasyumlu tuzların kullanımı serum potasyumunda anlamlı artışa yol açabilir. Hiperkalemi ciddi ve bazen de ölüme neden olan aritmiler oluşturabilir. Enalapril ve yukarıda belirtilen ajanlardan herhangi birinin eş zamanlı kullanımının uygun olduğuna karar verilirse, bunlar çok dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum düzeyleri periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve enalapril kombinasyonu genel olarak önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik:

Gebelik süresince ADE inhibitörleri ile tedavi başlatılmamalıdır. Devam eden ADE inhibitörleri tedavisi gerekli olmadıkça, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanımı güvenli olduğu belirlenen antihipertansif tedavilere geçiş yapılmalıdır. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörleri tedavisi hemen durdurulmalı ve gerektiğinde alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

Altı yaşından büyük hipertansif çocuklarda etkililik ve güvenlilik deneyimi sınırlıdır ancak diğer endikasyonlarda hiçbir deneyim yoktur. İki ayın üzerindeki çocuklarda farmakokinetik veriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2). KONVERİL çocuklarda hipertansiyon dışı endikasyonlar için önerilmez.

Veri bulunmadığından KONVERİL glomerüler filtrasyon hızı <30 mL/dak./1,73 m olan yenidoğanlarda ve pediyatrik hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Etnik farklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, enalapril siyah kişilerde siyah ırktan olmayan kişilere göre kan basıncı düşürümü yönünden belirgin biçimde daha az etkindir; bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeyinin daha yüksek prevalansta olmasıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin çift blokajı (RAAS):

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran tıbbi ürünler:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisiyle birlikte kullanımı anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn., sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyesi veya potasyumlu tuz: ADE inhibitörleri diüretik ile oluşan potasyum kaybını azaltır.

Serum potasyum genellikle normal limitlerde kalsa da, enalapril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (örn., spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid) potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz katkıları serum potasyum düzeylerinde belirgin artışlara neden olabilir. Trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu diüretik olarak etki ettiği bilindiğinden enalapril, trimetoprim ve ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulanması durumunda ayrıca dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle enalaprilin yukarıda belirtilen tıbbi ürünlerle kombinasyonu önerilmez. Eğer eş zamanlı kullanımı endike ise, dikkatle ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Diüretikler (tiyazid veya loop diüretikleri):

Enalapril tedavisine başlanırken, daha önce yüksek doz diüretikler ile tedavi volüm azalmasına ve hipotansiyon riskine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretik kesilerek, volüm veya tuz alımı arttırılarak ya da enalaprilin düşük bir dozuyla tedaviye başlanarak azaltılabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı enalaprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar ya da diğer vazodilatatörlerle birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir.

Lityum:

Lityum ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geçici yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak tiyazid diüretiklerin kullanımı lityum düzeylerini daha da arttırabilir ve ADE inhibitörlerine bağlı lityum toksisitesi riskini arttırabilir. Enalaprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmez ancak birlikte kullanımı gerekliyse serum lityum düzeyleri dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Anestezikler/Narkotikler:

Belirli anestezik tıbbi ürünler, trisklik antidepresanlar ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile birlikte kullanımı kan basıncını daha da düşürebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri dahil non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Seçici siklooksijenaz-2-(COX-2) inhibitörleri içeren NSAİİ'lerin kronik kullanımı diüretiklerin ve diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkilerinin azalmasına yol açabilir. Bu nedenle, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin ya da ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi, seçici COX-2 inhibitörleri dahil NSAİİ'ler tarafından azaltılabilir.

NSAİİ'ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya ADE inhibitörlerinin serum potasyum seviyelerinin yükselmesi üzerinde aditif etkisi vardır ve renal fonksiyonun kötüleşmesine yol açabilir. Bu durum genellikle geri dönüşlüdür. Özellikle riskli

renal fonksiyonu olan hastalarda(diüretiktedavisialanlardahil hacim kaybı olan hastalar veya

yaşlılar gibi) nadiren akut renal yetmezlik görülebilir. Bu nedenle riskli renal fonksiyonu olan hastalara kombinasyon tedavisi dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar uygun bir şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra böbrek fonksiyonu izlenmesine dikkat edilmeli ve bundan sonra periyodik olarak yapılmalıdır.

Altın:

Nitritoid reaksiyonlar (semptomlar yüzde kızarıklık, bulantı, kusma ve hipotansiyonu içerir) enjektabl altın (sodyum aurotiyomalat) tedavisiyle birlikte enalapril gibi bir ADE inhibitörüyle tedavi alan hastalarda nadiren bildirilmiştir.

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidiyabetikler:

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleriyle birlikte antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) kullanımının kan glukozunu düşürme etkisinde artışla beraber hipoglisemi riskine yol açabildiğini ortaya koymuştur. Bu durum kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha sık görülmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Siklosporin:

ADE inhibitörlerinin siklosporinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

Heparin:

ADE inhibitörlerinin heparinle birlikte kullanımında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun takip edilmesi önerilir.

Rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörleri:

Eş zamanlı mTOR inhibitörü (örn. temsirolimus, sirolimus, everolimus) tedavisi gören hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol):

Eş zamanlı ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) tedavisi alan hastalarda, hiperkalemi riskinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol:

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırır.

Asetil salisilik asit, trombolitikler ve β-blokörler:

Enalapril asetil salisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler ve beta-blokörler ile birlikte güvenle uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan kadınlar, enalapril kullanmayı kesmelidirler. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar olası riskler konusunda bilgilendirilmelidir ve detaylı bireysel risk ve fayda değerlendirmesi yapıldıktan sonra ilaç verilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelikte kontrendikedir.

Gebeliğin ilk trimesterında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrası teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Devam eden ADE inhibitörü tedavisinin gerekli olmadığı düşünülmedikçe, gebeliği planlayan hastalar, gebelikte kullanılmak üzere belirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilerle değiştirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörlerinin kullanımına son verilmeli ve geçerli olduğunda alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlarında uzun süreli enalaprile maruz kalımın insanda fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisite (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) görülür (bkz. Bölüm 5.3). Muhtemelen fetal renal fonksiyonda azalmanın göstergesi olan maternal oligohidramniyoz raporlanmıştır ve uzuv kontraktürleri, kafa yüz malformasyonları ve pulmoner hipoplazi ile sonuçlanabilir. Ayrıca gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı doğum defektlerinde potansiyel artışla ilişkilendirilmiştir.

Gebeliğin ikinci trimesterından itibaren ADE inhibitörleri tedavisine bir maruziyet oluşursa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Annesi ADE inhibitörü alan infantlar hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Enalapril ve enalaprilat anne sütüne geçer ancak emzirilen bebekteki etkileri belirlenmemiştir. Bu nedenle emzirme döneminde enalapril kullanımı önerilmez.

Kısıtlı farmakokinetik veriler, anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda enalapril bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonlar klinik açıdan önemsiz olsa da, KONVERİL'in preterm bebeklerde ve doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içerisinde kullanılması önerilmez çünkü kardiyovasküler ve renal etkilerde varsayılan bir risk bulunmaktadır ve yeterli klinik deneyim mevcut değildir. Daha büyük bebeklerde ise tedavinin anneye gerekliliği ve bebekte herhangi bir yan etki gözlenmemesi durumda, emziren annede KONVERİL kullanımı değerlendirilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi çalışmaları enalaprilin sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ve teratojenik olmadığını göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanılırken, KONVERİL'in zaman zaman baş dönmesi veya yorgunluk etkisi oluşturabildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni, hemoglobin azalması, hematokrit azalması, trombositopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UAHSS)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Konfüzyon, sinirlilik, uykusuzluk Seyrek: Uyku bozuklukları, rüya anormallikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik

Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleri Yaygın olmayan: Somnolans, parestezi, vertigo

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, ritim bozuklukları, angina pektoris, taşikardi

Yaygın olmayan: Çarpıntı, miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olay*, yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona sekonder olarak (bkz. Bölüm 4.4).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon dahil) Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon, aşırı kızarma Seyrek: Raynaud sendromu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Rinore, boğaz ağrısı ve ses kısıklığı, bronkospazm/astım Seyrek: Pulmoner infiltrasyonlar, rinit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, abdominal ağrı

Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon, anoreksi, gastrik iritasyon, ağız kuruluğu, peptik ülser

Seyrek: Stomatit/aftöz ülserasyonlar, glossit Çok seyrek: İnce barsak anjiyoödemi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit – hepatoselüler veya kolestatik, nekrozu içeren hepatit, kolestaz (sarılık dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, el ve ayaklar, dudaklar, dil, gırtlak ve/veya boğazda meydana gelen anjiyonörotik ödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Diaforez, prurit, ürtiker, alopesi

Seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroz, pemfigus, eritroderma

Bilinmiyor: Aşağıdaki yan etkilerin bir kısmını ya da tümünü içeren yan etki kompleksi bildirilmiştir: Ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikor (ANA) titresi, yükselmiş eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), eozinofili, lökositoz. Deri döküntüsü, fotosensitivite veya diğer dermatolojik olaylar oluşabilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: Oligüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Hiperkalemi, serum kreatininde artış

Yaygın olmayan: Kan üre düzeyinde artışlar, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubin düzeyinde artış

* Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol gruplarının insidans oranları karşılaştırılabilirdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğimensuplarınınherhangibirşüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımı verileri sınırlıdır. Bugüne kadar bildirilen doz aşımının en fazla öne çıkan özellikleri tabletlerin alınmasından 6 saat sonra başlayan belirgin hipotansiyon ile birlikte renin- anjiyotensin sisteminde blokaj ve stupordur. ADE inhibitörleriyle doz aşımının semptomları dolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürüktür. Terapötik dozlardan sonra görülenden 100 ve 200 kat daha yüksek serum enalaprilat düzeyleri sırasıyla 300 mg ve 440 mg enalapril alındıktan sonra bildirilmiştir.

Doz aşımının önerilen tedavisi normal salin solüsyonunun intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Varsa, Anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de düşünülebilir. Tablet yakın zaman önce alınmışsa, enalapril maleatı uzaklaştırmak için önlem alınmalıdır (örn., emesis, gastrik lavaj, absorbanların uygulanması ve sodyum sülfat). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardide pacemaker tedavisi endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli olarak izlenmelidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.