5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretik kombinasyonları

ATC kodu: C09BA02

Etki mekanizması:

Enalapril maleat:

Enalapril maleat L-alanin ve L-prolin adı verilen iki aminoasidin bir türevi olan enalaprilin maleat tuzudur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE), anjiyotensin I'i presör madde olan anjiyotensin II'ye dönüşümünü katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emilimin ardından, ADE

inhibitörü olan enalaprilatahidrolizeolurveenalaprilatADE'yi inhibe eder. Bu enzimin

inhibisyonu plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salımındaki negatif geri beslemenin ortadan kalkması nedeniyle) ve aldosteron salgısının azalmasına yol açar.

ADE, kininaz II ile özdeştir. Bu nedenle enalapril ayrıca bradikinin (güçlü bir vazopressör peptid) degredasyonunu da bloke eder. Ancak bu etkinin enalaprilin terapötik etkilerinde oynadığı rolün açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun tübüler olarak yeniden emilimini artıran sıvı ekspresyonunu ve kan basıncını düşürücü ajanı inhibe ederek etki eden bir tiyazid diüretiktir.

Sodyum ve klorürün idrar atılımını ve daha düşük derecede potasyum ve magnezyum atılımını arttırır, böylece diürez arttırır ve antihipertansif bir etki yapar.

Antihipertansif tedavinin özellikleri:

ENALAPRİL

KONVERİL PLUS'ın kan basıncını düşürme mekanizmasının esas olarak renin-anjiyotensin- aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülse de, KONVERİL PLUS düşük renin hipertansiyonlu hastalarda bile antihipertansiftir.

KONVERİL PLUS'ın hipertansif hastalara uygulanması kalp hızında anlamlı artış olmaksızın, hem sırtüstü pozisyonda hem de ayakta ölçülen kan basıncında azalma sağlar.

Semptomatik postüral hipotansiyon sık görülmez. Bazı hastalarda kan basıncının optimal olarak düşmesinin sağlanması için birkaç hafta tedavi gerekebilir. KONVERİL PLUS'ın aniden bırakılması kan basıncında hızlı artışla ilişkili olmamıştır.

uygulanmasından 2-4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif aktivite genellikle 1. saatte başlar ve kan basıncında maksimum düşüş uygulamadan 4-6 saat sonra gerçekleşir. Etki süresi doza bağlıdır. Ancak önerilen dozlarda antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinami çalışmalarında kan basıncı azaltımına periferik arter direncinde azalma ve kardiyak verimde artış eşlik etmiş, kalp hızında ya çok az değişim olmuş veya hiç olmamıştır. Enalaprilin uygulanmasından sonra böbrek kan akışında artış olmuş, glomerüler filtrasyon hızı değişmemiştir. Sodyum veya su retansiyonuyla ilgili bulgu gözlenmemiştir. Ancak tedaviden önce glomerüler filtrasyon hızları düşük olan hastalarda hızlar genellikle artmıştır.

Böbrek hastalığı olan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda enalapril uygulandıktan sonra albüminüride ve idrarla IgG atılımında ve total idrar proteininde azalmalar görülmüştür.

Tiyazid tipi diüretiklerle birlikte verildiğinde KONVERİL PLUS'ın kan basıncını düşürücü etkileri enazından aditiftir. KONVERİL PLUS tiyazide bağlı hipokalemi gelişimini azaltabilir veya önleyebilir.

HİDROKLOROTİYAZİD

Diüretik aktivitenin başlama süresi yaklaşık 2 saattir. Diüretik aktivite 4 saat sonra pik düzeye ulaşır ve 6 ila 12 saat korunur.

Belirli bir dozun üzerinde, tiyazid diüretikleri terapötik etki açısından kararlı bir duruma ulaşırken, advers reaksiyonlar çoğalmaya devam eder. Tedavi etkisiz olduğunda, önerilen dozların ötesinde dozu arttırmak yararlı bir amaca hizmet etmez ve sıklıkla advers reaksiyonlara neden olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler ENALAPRİL

Enalapril ve hidroklorotiyazidin çeşitli dozlarda birlikte uygulanmasının, bu iki maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur.

Emilim:

Oral yoldan verilen enalapril hızla emilerek en yüksek serum konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşır. İdrarla atılan miktar baz alınarak hesaplanan oral enalapril emilimi yaklaşık %60'dır.

Absorpsiyonu takiben oral enalapril hızla ve yüksek oranda potent bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatın doruk serum konsantrasyonlarına enalapril maleatın oral dozundan 3-4 saat sonra ulaşılır. İdrardaki ana bileşen enalaprilattır ve dozun yaklaşık %40'ına karşılık gelir. Enalaprilin önemli metabolizmasına dair kanıt yoktur. Enalaprilatın serum konsantrasyon profili, ADE'ye bağlanmayla belirgin ilişkisi olan, uzamış terminal faz sergilemektedir. Normal renal fonksiyonu olan deneklerde, enalaprilatın sabit durum serum konsantrasyonlara enalapril maleat uygulamasının dördüncü gününde ulaşılmıştır. Oral enalapril maleat emilimi, gastrointestinal yoldaki besin varlığından etkilenmez. Enalaprilin emilim ve hidroliz derecesi, tavsiye edilen terapötik aralıktaki çeşitli dozlar için benzerdir.

Dağılım:

Köpeklerdeki çalışmalar, enalaprilin kan-beyin bariyerini geçmesinin çok zayıf olduğunu, enalaprilatın beyne girmediğini göstermiştir. Enalapril plasenta bariyerine geçer.

Terapötik konsantrasyon aralığında enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı

%60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşmesi dışında enalaprilin önemli bir metabolizasyonu yoktur.

Eliminasyon:

Enalaprilin eliminasyonu başlıca böbrek yoluyla olur. İdrardaki belli başlı bileşenleri dozun

%40'ı oranında enalaprilat ve değişmemiş enalaprildir (yaklaşık %20). Oral enalapril maleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilat birikimi için etkin yarılanma ömrü 11 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda enalapril ve enalaprilata maruz kalım artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 40-60 mL/dak) günde bir kez 5 mg uygulandıktan sonra enalaprilatın kararlı durum EAA'sı böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi

≤30 mL/dak), EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Bu düzeydeki böbrek yetmezliğinde, enalapril maleatın çoklu dozlarından sonra enalaprilatın etkin yarılanma ömrü uzar ve kararlı duruma daha geç ulaşılır (bkz. Bölüm 4.2). Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klirensi 62 mL/dak'dır.

Laktasyon:

Beş postpartum kadında oral 20 mg'lık tek dozdan 4 ila 6 saat sonra, ortalama enalapril doruk süt seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir (aralık 0,54 ila 5,9 mikrogram/L). 24 saatlik periyotta çeşitli zamanlarda meydana gelen pikler için ortalama enalaprilat doruk seviyesi 1,7 mikrogram/L'dir (aralık 1,2 ila 2,3 mikrogram/L). Doruk süt seviye verileri kullanılarak, sadece anne sütü ile beslenen bebeğin tahmini maksimum alımı, maternal ağırlık-ayarlanmış dozajın yaklaşık %0,16'sı

olacaktır. 11 ay boyunca gündeoralyoldan10mgenalaprilalan bir kadında doruk enalapril süt

saat sonra 2 mikrogram/L ve doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra 0,75 mikrogram/L'dir. 24 saatlik periyotta sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı, sütün sırasıyla 1,44 mikrogram/L ve 0,63 mikrogram/L'sidir. Bir annede 5 mg enalaprilin tek dozu ve iki annede 10 mg dozundan 4 saat sonra enalaprilat süt seviyeleri saptanamamıştır (<0,2 mikrogram/L), enalapril seviyeleri tayin edilmemiştir.

HİDROKLOROTİYAZİD

Emilim:

Hidroklorotiyazidin oral emilimi nispeten hızlıdır. Hidroklorotiyazidin biyoyararlanımı %60 ila

%80'dir. Yiyeceklerle birlikte alınması emilimi kısmen (yaklaşık %15) artırır. Pik plazma konsantrasyonuna (t) kadar geçen süre 1,5 ila 5 saat arasında değişmekte olup, ortalama yaklaşık 4 saattir.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine yaklaşık %40 oranında bağlanır.

Hidroklorotiyazid plasenta bariyerine geçer ancak, kan-beyin bariyerine geçemez. Açlık koşullarında uygulanan bireylerdeki ortalama plazma yarılanma ömrünün 5 ila 15 saat olduğu bildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Plazma konsantrasyonu yarılanma ömrü 5,6 ila 14,8 saat olarak bulunmuştur. Hidroklorotiazid metabolize olmaz, ama böbrekler yoluyla hızla elimine olur.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazidin plazma seviyeleri en az 24 saat izlendiği zaman, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ila 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid böbreklerden idrarla hızla ve değişmeden atılır (>%95). 24 saat içinde oral dozun en az %61'i değişmeden atılır. Yaşlılarda olduğu gibi böbrek ve kalp yetmezliğinde hidroklorotiyazidin renal klirensi azalır ve eliminasyon yarılanma ömrü artar. Yaşlı gönüllürde artmış pik plazma konsantrasyonları gösterir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yarılanma-ömrü uzar.

ENALAPRİL VE HİDROKLOROTİYAZİD

Enalapril ve hidroklorotiyazidin çeşitli dozlarda birlikte uygulanmasının, bu iki maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur.

Klinik çalışmalarda enalapril'in hidroklorotiyazid ile birlikte uygulanması kan basıncını her iki bileşenin tek başına uygulamasına göre daha anlamlı derecede düşürmüştür.

Enalapril uygulaması renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eder ve hidroklorotiyazid kaynaklı potasyumu azaltma eğilimindedir.

Bir ADE inhibitörünün bir tiyazid diüretik ile kombinasyonu sinerjik bir etki yaratır ve ayrıca sadece diüretik tarafından uyarılan hipokalemi riskini azaltır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler genotoksisite, kanserojenik potansiyel,güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına göre insanlarda özel bir risk göstermez. Üreme toksisitesi çalışmaları, enalaprilin sıçanlarda fertilite veya üreme kapasitesi üzerinde hiçbir etki göstermediğine işaret etmektedir. Maddenin teratojenik etkisi yoktur. Dişi sıçanlara çiftleşmeden önce ve gestasyon sırasında tedavi uygulanan bir çalışmada, laktasyon sırasında juvenil sıçanlarda mortalite artışı gözlenmiştir. Kombinasyon halindeki ürün plasentadan geçmekte ve anne sütüne geçmektedir. İkinci veya üçüncü trimesterde verildiğinde, bir sınıf olarak, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin fetotoksik olduğu (fetüste yaralanmalara ve/veya ölüme neden olduğu) gösterilmiştir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, ancak kan-beyin bariyerini geçmez.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.