KORINT 10 mg 100 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçlar ATC Kodu: N06DX01

Özellikle NMDA reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Memantin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100’dür. tmax değeri 3-8 saattir. Memantin

emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70-150 ng/ml (0.5-1 |imol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları elde edilir. 5-30 mg’lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 l/kg’dır. Memantinin %45’i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantinin izomerik karışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitro olarak tespit edilmemiştir.

Oral yoldan alınan 14C-memantin ile ilgili yapılan bir çalışmada, %99’dan fazlası renal yoldan

olmak üzere, verilen dozun ortalama %84’ü 20 gün içinde atılmıştır.

Eliminasyon:

Mono-eksponansiyel olarak atılan memantinin, terminal yarı ömrü_(t1/2) 60-100 saattir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cltot) 170 ml/dak/1.73 m ’dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır. Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler geri emilimi de içerir. Memantinin renal eliminasyon oranı, alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azaltılabilir. İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü bir değişim (örneğin et yeme alışkanlığı olan bir kişinin vejeteryan diyete geçmesi gibi) veya alkali mide tamponlarının fazla miktarda alınması ile

oluşabilir.

Doğrusallık:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar üzerinde yapılan kısa süreli çalışmalarda, diğer NMDS-antagonistleri gibi memantin de nöronal vakülizasyon ve nekrozu, sadece dozlar çok yüksek doruk serum konsantrasyonlarına ulaştığında indükledi. Ataksi ve diğer preklinik belirtiler, vakülizasyon ve nekrozun önünde yer almaktadır. Kemirgenler ve kemirgen olmayanlar üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda bu etkiler gözlenmediğinden, bu bulguların klinik olarak ilgisi bilinmemektedir.

Yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında kemirgenler ve köpeklerde sürekli olarak oküler değişiklikler gözlendi, ancak maymunlarda gözlenmedi. Memantin ile yapılan klinik çalışmalardaki spesifik oftalmoskopik incelemeler herhangi bir oküler değişiklik göstermemektedir.

Kemirgenlerde, lizozomlarda memantin toplanmasına bağlı olarak, pulmoner makrofajlarda fosfolipidoz gözlendi. Bu etki, katyonik amfifilik özelliği olan diğer ilaçlarla da görülmektedir. Akciğerlerde görülen bu toplanma ve vakülizasyon arasında muhtemel bir ilişki ihtimali vardır. Bu etki sadece, kemirgenlerde yüksek dozlarda gözlendi. Bu bulguların klinik olarak ilgisi bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlar üzerinde yaşam süresince devam ettirilen çalışmalarda, karsinojenisiteye rastlanmamıştır.

Memantin, maternal toksik dozlarda dahi, sıçanlar ve tavşanlar üzerinde teratojenik değildir ve fertilitede memantinin advers etkileri bildirilmemiştir. Sıçanlarda, insan maruz kalmasına eşit ya da çok az yüksek maruz kalmada, fetal büyümede azalma bildirilmiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.