4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LAMİDE, epilepsili adölesan (16-18 yaş) ve erişkin hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Lakozamid günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz). Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozunu hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatı verilmelidir. Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya daha az süre kala fark ederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönünde bilgilendirme yapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan gün iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak da başlatılabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg'a kadar artırılabilir (600 mg/gün).

400 mg/gün'den daha yüksek doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepileptik ilaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedaviiçinönerilenpozolojiuygulanmalıdır.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg'a yükseltilebilir (günde iki kez 200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg'lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg'lık idame doz rejimi ile (200mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göre daha sonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir. Yükleme dozu, hekimin kararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesinin gerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlem altında, ciddi kardiyak aritmi ve santral sinir sistemi advers etki insidansının potansiyel olarak artma olasılığı göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8.). Status epileptikus gibi akut durumlarda yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Ciddi kardiyak aritmi gelişen hastalarda, klinik açıdan yarar/risk değerlendirmesi yapılmalı ve gerektiğinde lakozamid tedavisi kesilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır.

Film kaplı tabletler bölünmemelidir.

Lakozamid, yemeklerle birlikte yada ayrı olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi ≤ 30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimum idame dozu önerilir. Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozu gerekliyse, 100 mg'lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun % 50'sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi nedeniyle dikkatle yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün'dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önüne alınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerden fazla olduğu durumlarda lakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yan etkiler gözlenerek dozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda lakozamidin kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm “Böbrek yetmezliğiâ€� ve Bölüm 5.2.). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400mg/gün'den daha yüksek doz kullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığını göz ardı etmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uygun

tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve

hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir. Bilinen kardiyak iletim problemleri veya ağır kardiyak hastalığı (örn. miyokard iskemisi/enfarktüsü, kalp yetmezliği, yapısal kalp hastalığı veya kardiyak sodyum kanalopatileri) olan hastalar veya antiaritmik ilaçlar ve sodyum kanal blokörü antiepileptik ilaçlar dahil, kardiyak iletimi etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda (bkz. Bölüm 4.5) olduğu gibi, altta yatan proaritmik koşulları olan hastalarda ve yaşlı hastalarda lakozamid dikkatle kullanılmalıdır.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz 400 mg/gün'ün üzerine çıkarılmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, AV blok (ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok dahil) bildirilmiştir. Proaritmik koşulları olan hastalarda, ventriküler taşiaritmi bildirilmiştir. Nadir görülen vakalarda bu olgular, altta yatan proaritmik koşulları olan hastalarda, asistol, kardiyak arrest ve ölüme neden olmuştur.

Hastalar kardiyak aritmi belirtileri (örn. yavaş, hızlı veya düzensiz nabız, palpitasyonlar, nefesin kesilmesi, bayılacak gibi hissetme, bayılma) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, bu belirtiler meydana geldiği zaman derhal tıbbi açıdan tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir. Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dek dikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lakozamid, PR uzaması ile ilişkili olduğu bilinen tıbbi ürünler (sodyum kanal blokörü antiepileptik ilaçlar dahil) ile ve antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birlikte kullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında bir artış tespit edilmemiştir.

In vitro veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu

konsantrasyonlarındaki lakozamid ile CYP1A2, 2B6 ve 2C9 enzimlerinin indüklenmediğini ve CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ve 2E1'in inhibe edilmediğini göstermiştir. Bir

in vitro çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

In vitro veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu katalizleyebildiğini göstermektedir.

In vivo veriler:

Lakozamid in vivo olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA'sını etkilememiştir ancak midazolamın C'ı biraz artmıştır (% 30). Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300mg b.i.d lakozamid verildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamid maruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9'un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemik maruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu tür etkileşimler in vivo olarak tespit edilmemiştir ancak in vitro verilere bakıldığında olasılık mevcuttur.

Rifampisin veya St John's wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, bu enzim indükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazma konsantrasyonları valproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Yetişkinlerde yapılan farmakokinetik analizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlarda karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemik maruziyetini % 25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteron konsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidindigoksininfarmakokinetiği üzerine bir etkisinin

olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığını

göstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı % 15'ten düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2.'de "Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler" bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık % 3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedavi edilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artışta tedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki göstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisite gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne için olası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamile kaldığında veya hamilelik kararı alındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığını göstermektedir. Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA'sının yaklaşık 2 katına çıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindeki etkilerine alışana kadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamide randomize edilmiş hastaların toplam % 61,9'unda ve plaseboya randomize edilmiş hastaların % 35,2'sinde en az 1 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (≥ % 10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazıları doza bağlıdır ve dozun azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgili advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı % 12,2, plaseboya randomize edilen hastalar için tedaviden kesilme oranı % 1,6'dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan enyaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştırıldığı eşit etkililik (noninferiorite) monoterapi klinik çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre en sık bildirilen advers reaksiyonlar (≥ % 10) baş ağrısı ve sersemliktir. Advers reaksiyonlar nedeni ile tedaviden kesilme oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalarda %10,6, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalarda % 15,6'dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Yanlışlıkla ya da kasıtlı olarak lakozamid ile doz aşımı sonrasında gözlemlenen semptomlar başlıca santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir.

400 mg ile 800 mg arasında lakozamid dozuna maruz kalmış hastalarda gelişen advers reaksiyonların tipleri, lakozamidi önerilen dozlarda kullanan hastalarınkinden klinik olarak farklı değildir.

800 mg'dan daha fazla lakozamid alınmasını takiben bildirilen advers reaksiyonlar sersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, status epileptikus)'dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir. Tek bir akut lakozamid doz aşımını (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölüm vakaları bildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2.).

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.