4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LANVİS, özellikle akut myeloid lösemi ve akut lenfoblastik lösemi olmak üzere akut lösemilerin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Mutlak doz ve uygulama süresi, LANVİS ile birlikte verilen diğer sitotoksik ilaçların yapısına ve dozuna bağlı olacaktır.

LANVİS'in, oral uygulama sonrası absorpsiyonu değişkendir ve plazma düzeyleri kusma veya gıda alımından sonra azalabilir.

LANVİS, kısa süreli sikluslarda çeşitli tedavi aşamalarında kullanılabilir. Ancak, yüksek karaciğer toksisitesi riskinden dolayı idame tedavisinde veya benzeri uzun dönem tedavilerde kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkinlerde

LANVİS için önerilen doz, günlük 100 ve 200 mg/m2 vücut yüzey alanı şeklindedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut yüzey alanı için uygun düzeltme ile erişkinlerdekine benzer dozlar kullanılmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara spesifik doz tavsiyesi bulunmamaktadır (böbrek veya karaciğer yetmezliğinde dozaj bölümüne bakınız).

LANVİS, akut lösemili yaşlı hastalarda çeşitli kombinasyon kemoterapi rejimlerinde genç hastalardakine eşdeğer dozlarda kullanılmıştır.

TPMT-eksikliği olan hastalar:

Kalıtsal olarak tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) aktivitesi düşük ya da hiç olmayan hastalar, tioguaninin klasik dozlarında kullanıldığında ciddi tioguanin toksisitesi riski artar ve genel olarak önemli oranda doz azaltımı gerekir. Homozigot eksikliği olan hastalarda ideal başlangıç dozu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Heterozigot TPMT eksikliği olan hastaların çoğu, önerilen tioguanin dozlarını tolere edebilirler, ancak bazı hastalarda doz azaltımı gerekir. Genotipik ve fenotipik TPMT testleri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Kalıtsal NUDT15 gen varyantı olan hastalar

Kalıtsal NUDT15 gen varyantı olan hastalar ciddi tioguanin toksisitesi için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4.).Bu hastalarda, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlarda (bkz. Bölüm 4.4.), genellikle dozun azaltılması gerekir. NUDT15 varyantlarının genotipik testlerinin, tioguanin tedavisine başlamadan önce yapılması düşünülebilir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Tioguanine veya bölüm 6.1'de verilmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

Endikasyonlar ciddiyetleri açısından değerlendirildiğinde başka mutlak kontrendikasyonları bulunmamaktadır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LANVİS, yalnızca sitotoksik ilaçların uygulanması konusunda deneyimli hekimlerin kontrolünde uygulanan bir aktif sitotoksik ajandır.

Canlı organizma aşısı kullanarak immunizasyon, bağışıklığı bastırılmış hastalarda enfeksiyona neden olma potansiyeli taşır. Bu nedenle canlı organizma aşılarıyla immünizasyon önerilmez. Tüm olgularda, remisyondaki hastalara kemoterapi tedavileri tamamlandıktan sonra en az 3 aya kadar canlı organizma içeren aşı yapılmamalıdır.

Hepatik Etkiler:

Tioguaninin, vasküler endotel hasarıyla ilişkili yüksek karaciğer toksisitesi riskinden dolayı idame tedavisinde veya benzeri uzun dönem sürekli tedavilerde kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Bu karaciğer toksisitesi akut lenfoblastik lösemi için idame tedavisinin bir

parçası olarak tioguanin alan çocukların büyük bir bölümünde ve sürekli tioguanin kullanımıyla ilişkili diğer koşullarda gözlenmiştir. Bu karaciğer toksisitesi özellikle erkeklerde daha yaygındır. Karaciğer toksisitesi genellikle hepatik veno-oklüzif hastalık klinik sendromu (hiperbilirubinemi, ağrılı hepatomegali, sıvı birikmesi ve assit nedeniyle kilo artışı) veya portal hipertansiyon belirtileri (splenomegali, trombositopeni ve özofagal varisler) ile ortaya çıkar. Bu toksisite ile ilişkili histopatolojik özellikler hepatoportal skleroz, nodüler rejeneratif hiperplazi, peliosis hepatis ve periportal fibrozisi içerir.

Karaciğer toksisitesine ait bulgu ve belirtilerinin tedavi sonlandırıldığında geri dönüşlü olduğu bildirildiğinden, karaciğer toksisitesi kanıtı görülen hastalarda LANVİS tedavisi durdurulmalıdır.

İzlem:

Hastalar kan sayımları ve haftalık karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere tedavi sırasında dikkatli şekilde izlenmelidir. Karaciğer toksisitesinin erken işaretleri, nötropeni ve splenomegali ile uyumsuz olan trombositopeni gibi portal hipertansiyon ile ilişkili belirtilerdir. Karaciğer toksisitesi ile birlikte, her zaman olmasa da karaciğer enzimlerinde artış bildirilmiştir.

Hematolojik Etkiler:

LANVİS tedavisi, lökopeni ve trombositopeniye yol açan kemik iliği supresyonuna neden olur (bkz. Hepatik etkiler). Daha seyrek olarak anemi bildirilmiştir.



LANVİS tedavisi zamanında bırakıldığında kemik iliği supresyonu geri dönüşlüdür. Tiyopürin metiltransferaz (TPMT) eksikliği:



Kalıtımsal tiyopürin metiltransferaz (TPMT) eksikliği olan kişilerde, LANVİS ile tedavi başlangıcını takiben LANVİS'in miyelosupresif etkisine alışılmışın dışında hassasiyet ve hızlı kemik iliği depresyonuna eğilim görülebilir. Bu sorun olsalazin, mesalazin veya sülfasalazin gibi TPMT'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımda daha da kötüleşebilir. Bazı laboratuvarlar tarafından TPMT eksikliğine ilişkin testler önerilse de bu testler ile ciddi toksisite riski altında olan tüm hastaların saptandığı gösterilmemiştir. Bu nedenle kan sayımının yakın takibi yine gereklidir.

Kalıtsal NUDT15 gen varyantı olan hastalar:

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar, klasik tiyopürin tedavisi dozlarında, erken lökopeni ve alopesi gibi şiddetli tioguanin toksisitesi açısından yüksek risk altındadır. Bu hastalardan, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlarda (bkz. Bölüm 4.2) genellikle dozun azaltılması gereklidir.NUDT15 c.415C> T'nin sıklığı Doğu Asyalılarda yaklaşık % 10, İspanyollarda % 4, Avrupalılarda % 0,2 ve Afrikalılarda % 0 olarak etnik değişkenlik göstermektedir.Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Remisyon indüksiyonu sırasında, özellikle de hızlı hücre lizisi meydana gelirken, hiperürisemi ve/veya hiperürikozüri ve ürik asit nefropati riskini önlemek için yeterli önlemler alınmalıdır.

Miyelosupresif kemoterapi alan hastalar, çeşitli enfeksiyonlara karşı özellikle duyarlıdır.

Akut myeloid lösemide remisyon başlangıcında, hastanın sıklıkla rölatif kemik iliği aplazisi döneminden çıkması gerekebilir ve yeterli destekleyici olanakların hazır bulundurulması önemlidir.

İzlem:

Tioguanin güçlü düzeyde miyelosupresif olduğu için remisyon indüksiyonu sırasında, sık sık tam kan sayımı yapılmalıdır. Hastalar tedavi boyunca dikkatle izlenmelidir.

Lökosit ve trombosit sayımı tedavi durdurulduktan sonra düşmeye devam eder; bu nedenle bu sayımlarda anormal derecede büyük bir düşüşün ilk belirtisinde, tedaviye geçici olarak ara verilmelidir.

Mutajenite ve karsinojenite:

Hücresel DNA üzerindeki etkisi dikkate alındığında, tioguanin potansiyel olarak mutajenik ve karsinojeniktir.

Lesch-Nyhan sendromu:

Hipoksantin guanin fosforibosil transferaz enzimi tioguanini aktif metabolitine dönüştürmekten sorumlu olduğu için, Lesch-Nyhan Sendromunda olduğu gibi bu enzim eksikliği bulunan hastalarda ilaç direnci gelişebilir. Lesch-Nyhan sendromu bulunan iki çocukta, tioguaninle aynı aktif metabolitlerden birine sahip olan azatioprine (Imuran) direnç gösterilmiştir.

UV maruziyeti:

LANVİS tedavisi alan hastalar güneşe daha fazla duyarlıdır. Güneş ışığına ve IV ışığına maruziyet kısıtlanmalıdır ve hastalara koruyucu kıyafet giymeleri ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanmaları önerilmelidir.

Laktoz:

Laktoz intoleransı olan hastalara LANVİS'in az miktarda laktoz içerdiği belirtilmelidir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşılar:

Bağışıklık sistemi zayıflamış olan kişilerde canlı aşıların uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer miyelotoksik maddelerin veya radyasyon tedavisi:

Diğer miyelotoksik maddelerin veya radyasyon tedavisinin eş zamanlı uygulanması sırasında, miyelosupresyon riski artmıştır.

Aminosalisilat türevleri:

Aminosalisilat türevlerinin (ör. olsalazin, mesalazin veya sulfasalazin) TPMT enzimini inhibe ettiğini gösteren in vitro kanıtlar bulunduğu için, eş zamanlı LANVİS tedavisi gören hastalara dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bütün sitotoksik kemoterapilerde olduğu gibi, eğer eşlerden biri LANVİS kullanıyorsa, tedavi sırasında uygun doğum-kontrol önlemleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Tioguanin, diğer sitotoksik ajanlar gibi potansiyel olarak teratojeniktir. LANVİS gebelik döneminde, özellikle de gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır. Her hasta için, fetusa yönelik potansiyel riskler, anneye yönelik beklenen yarar karşısında değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Tioguanin veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini gösteren raporlar bulunmamaktadır. LANVİS alan annelerin bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

LANVİS dahil sitotoksik ajanların kombinasyonu uygulanan erkek hastaların konjenital anomalileri bulunan çocuklara sahip olduğuna ilişkin izole olgular bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığını belirlemeye yönelik destekleyici modern klinik dokümantasyon bulunmamaktadır. LANVİS genellikle kombinasyon kemoterapisinin bir bileşeni olarak kullanılmaktadır ve sonuç olarak, yan etkileri yalnızca bu ilaçla ilişkilendirmek mümkün değildir.

Yan etkilerin tanımlanması için aşağıdaki sıklık sınıflandırılması kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10) ; yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperürisemi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Stomatit, gastrointestinal bozukluk Seyrek: Nekrotizan kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Veno-oklüzif karaciğer hastalığı: Hiperbilirubinemi, hepatomegali, sıvı birikmesi ve assit nedeniyle kilo artışı.

Portal hipertansiyon: Splenomegali, özefagal varisler ve trombositopeni.

Karaciğer enzimlerinde artış, kanda alkalin fosfatazda artış ve gama glutamiltransferazda artış, sarılık, portal fibrozis, nodüler rejeneratif hiperplazi, peliosis hepatit.

Yaygın: Kısa dönemli siklik tedavide venooklüzif karaciğer hastalığı Seyrek: Hepatik nekroz

a seçili advers reaksiyonlar açıklamasına bakınız.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Fotosensitivite (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hiperürikozüri ve ürat nefropatisi (bkz. Bölüm 4.4).

LANVİS, önerilemeyen şekilde idame tedavisinde veya benzer uzun dönem sürekli tedavinin bir parçası olarak kullanıldığında vasküler endotelyal hasarla ilişkili karaciğer toksisitesi çok yaygın sıklıkta görülmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Bu karaciğer toksisitesi bulgu ve belirtilerinin, kısa süreli veya uzun süreli sürekli tedavinin sonlandırılmasını takiben geri dönüşlü olduğu bildirilmiştir.

Seyrek: Kombinasyon kemoterapisi, oral kontraseptifler, yüksek doz tioguanin ve alkol alan hastalar dahil az sayıda olguda sentrilobular hepatik nekroz bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlaması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3S 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Başlıca toksik etki kemik iliği üzerinde görülür ve tioguanin tek seferde alınmasına kıyasla kronik doz aşımında hematolojik toksisite daha şiddetli olmaktadır.

Tedavisi

Bilinen bir antidotu olmadığı için kan tablosu yakından izlenmeli ve uygun kan transfüzyonları ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Daha ileri yönetim, klinik olarak endike şekilde veya geçerli olduğunda ulusal zehir merkezinin önerilerine göre yapılmalıdır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.