LATAFREE % 0.005 tek dozluk göz damlası. çözelti Farmakolojik Özellikler

Kontaminasyondan korunmak için uygulamadan sonra çözelti artsa bile kullanılmış flakonu atınız.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antiglokom preparatları ve miyotikler; prostaglandin analoğu

ATC kodu: S01EE01

Etki mekanizması:

Bir prostaglandin Fanaloğu olan latanoprost, aköz hümörün dışarıya akışını artırarak göz içi basıncını azaltan selektif bir prostanoid FP reseptör agonistidir. İnsanlarda intraoküler basıncın azalması, uygulandıktan yaklaşık 3-4 saat sonra başlar ve maksimum etkiye 8-12 saat sonra ulaşır. Basınç azalması en az 24 saat süreyle sağlanır.

Hayvanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar basınç düşürücü etkinin ana mekanizmaların uveoskleral dışa akımın artması ve aköz hümörün dışa akımını kolaylaştırıcı faktörlerin etkisini artırdığı da (dışa akım direncinin azalması) gözlenmiştir.

Farmakodinamik etki:

Önemli çalışmalar latanoprost monoterapisinin etkili olduğunu göstermiştir. Kombine kullanımı ile ilgili klinik çalışmalar da yapılmıştır. 3 aylık bir çalışma latanoprostun beta- adrenerjik antagonistleriyle (timolol) kombinasyonunun etkili olduğunu göstermiştir. Kısa

süreli çalışmalar (1 veya 2 hafta), latanoprostun adrenerjik agonistler (dipivalil, epinefrin), oral karbonik anhidraz inhibitörleri (asetazolamid) ile kombinasyonunun aditif, kolinerjik agonistlerle (pilokarpin) ise kısmen aditif etkileri olduğunu düşündürmektedir.

Klinik çalışmalar, latanoprostun aköz hümörun üretiminde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Latanoprostun kan-aköz bariyeri üzerine de herhangi bir etkisi söz konusu değildir.

Latanoprost, maymunlarda klinik dozda kullanıldığında intraoküler kan dolaşımı üzerinde hiçbir etki oluşmaz ya da etkileri önemsizdir. Topikal uygulama sırasında az ya da orta derecede bir konjunktival veya episkleral hiperemi ortaya çıkabilmektedir.

Ekstrakapsüler lens ekstraksiyonu geçirmiş maymunların gözlerine uygulanan latanoprost ile kronik tedavi, floresein anjiyografisi ile yapılan belirlemeye göre retinal kan damarlarını etkilememiştir.

Psödofakik hastalarda uygulanan kısa süreli latanoprost tedavisi sonucunda arka segmente herhangi bir fluoresein sızması söz konusu olmamıştır.

Klinik dozlarda latanoprost, kardiyovasküler veya solunum sistemi üzerinde belirgin herhangi bir farmakolojik etki yaratmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

404 oküler hipertansiyon ve glokomatöz hastalarında, prezervatif içeren % 0.005 latanoprost referans ürün ile prezervatif içermeyen latanoprost ile 3 aylık, karşılaştırmalı araştırmacı maskeli çalışma değerlendirilmiştir. Primer etkinlik değişimi, başlangıç ile 84. gün arası intraoküler basınçtaki değişimdir.

84. günde, intraoküler basınç düşmesi -%36 yani -8,6 mm Hg idi. Latanoprost tarafından uyarılmıştır. Bu prezervatif içeren % 0,005 latanoprost referans ürün ile benzerdir.

Hasta göz (mL TT popülasyon)		Latanoprost	Referans ürün
Temel	n Ortalama+SD	189 24,1±1,8	164 24 ±1,7
84. gün	n Ortalama+SD	185 15,4±2,3	162 15±2
Ortalama değişiklik (0-84)	n Ortalama+SD [%95 Cl]	185 -8,6±2,6 [-9; -8,3]	162 -9±2,4 [-9,4;-8,7]
İstatiksel analiz	E (SE) [%95 Cl]	0,417±0,215 [-0.006; 0.840]

Bu 3 aylık deneme latanoprost ve latanoprost referans ürünlerinin istenmeyen etkilerini sırasıyla şöyle göstermiştir: irritasyon/yanma/batma damlatma üzerine değil (84. günde, latanoprost için % 6,8 ve latanoprost referans ürün için % 12,9) ve konjunktival hiperemi (84. günde, latanoprost için % 21,4 ve latanoprost referans ürün için % 29,1). Sistematik yan etkilerle ilgili, 2 tedavi grubu arasında majör farklılık elde edilmez.

Pediyatrik popülasyon

≤18 yaşındaki pediyatrik hastalarda latanaprostun etkililiği, oküler hipertansiyon ve pediyatrik glokom tanısı konulan 107 hastada timolol ile latanoprostun karşılaştırıldığı 12 haftalık çift maskeli bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Yenidoğanların gestasyonel yaşının en az 36 hafta olması şart koşulmuştur.

Hastalara günde bir kez %0,005 latanoprost ya da günde iki kez %0,5 timolol (veya 3 yaşından küçük katılımcılar için isteğe bağlı olarak %0,25) verilmiştir. Birincil etkinlik sonlanım noktası, başlangıçtan çalışmanın 12. haftasına kadar göz içi basıncında (GİB) meydana gelen ortalama azalmadır. Latanoprost ve timolol gruplarında ortalama GİB azalmaları benzer olmuştur. İncelenen tüm yaş gruplarında (0 ila <3 yaş, 3 ila <12 yaş ve 12 ila 18 yaş), 12. haftada latanoprost grubundaki ortalama GİB azalması, timolol grubundakine benzer olmuştur. Buna karşın 0 ila <3 yaş grubunda etkinlik verileri, latanoprost için yalnızca 13 hastaya dayanmaktadır ve klinik pediyatrik çalışmadaki 0 ila <1 yaş grubunu temsil eden 4 hastada önemli bir etkinlik gösterilmemiştir. Erken (36 haftalık gestasyonel yaştan önce) doğan bebeklere ilişkin veri bulunmamaktadır.

PKG alt grubundaki katılımcılarda GİB azalmaları, latanoprost grubu ile timolol grubu arasında benzer olmuştur. PKG olmayan (ör. juvenil açık açılı glokom, afakik glokom) alt grup, PKG alt grubu ile benzer sonuçlar göstermiştir.

GİB üzerindeki etki, yetişkinlerde olduğu gibi, tedavinin ilk bir haftasından sonra gözlenmiştir ve 12 haftalık çalışma dönemi boyunca korunmuştur.

Aktif tedavi grubuna ve başlangıç tanısına göre 12. haftada GİB azalması (mmHg)
	Latanaprost N=53		Timolol N=54
Başlangıç ortalaması (SH) 12. hafta, başlangıç ortalamasına göre değişim*(SH)	27,3 (0,75) -7,18 (0,81)		27,8 (0,84) -5,72 (0,81)
Timolole karşı p-değeri	0,2056
	PKG N=28	PKG olmayan N=25	PKG N=26	PKG olmayan N=28
Başlangıç ortalaması (SH) 12. hafta, başlangıç ortalamasına göre değişim* (SH)	26,5 (0,72) 5,9 (0,98)	28,2 (1,37) 8,66 (1,25)	26,3 (0,95) -5,34 (1,02)	29,1 (1,33) -6,02 (1,18)
Timolole karşo p-değeri	0,6957	0,1317
SH: standart hata. * Uyarlanmış tahmini kovaryans (ANCOVA) modelin bir analizini temel almaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Latanoprost kendiliğinden inaktif olan isopropil ester bir ön ilaçtır ama latanoprost asitinin hidrolizinden sonra biyolojik olarak aktif hale geçer.

Emilim:

Kimyasal yapısı bir izopropilester olan latanaprost bir ön ilaçtır, bu hali ile etkili değildir, ancak hidroliz sonucu asit formuna dönüşen latanaprost biyolojik olarak aktif hale geçer. Ön ilaç latanoprost, korneadan kolayca absorbe edilir ve aköz hümöre geçen ilacın tamamı, korneayı geçerken hidrolize olur. İnsanlarda yapılan çalışmalar, ilacın topikal olarak uygulanmasından 2 saat sonra, aköz hümörde maksimum konsantrasyonuna eriştiğini göstermektedir.

Dağılım:

İnsanlarda dağılım hacmi 0,16±0,02 L/kg'dır. Lokal uygulamadan sonra latanoprostun asit formu aköz hümörde ilk dört saatte ve plazmada ise sadece birinci saatte ölçülebilir. Maymunlarda topikal uygulama sonrasında latanoprost esasen ön segment, konjunktiva ve göz kapaklarına dağılmaktadır. İlacın yalnızca çok küçük bir miktarı arka segmente ulaşmaktadır.

3 aylık rasgele seçilen bir pilot çalışmada 30 hipertansiyon veya glokomatöz olan hastalarda, latanoprost plazma seviyeleri ölçülmüştür ve damlatmadan 30 dakika sonra hemen hemen tüm hastalarda değerler LOQ (40 pg/ml)'nun altına düşmüştür.

Biyotransformasyon:

Bir izopropil ester pro-ilacı olan latanoprost, korneada esterazlar tarafından biyolojik olarak aktif aside hidrolize edilir. Pratik olarak, latanoprostun aktif hali olan asit formunun göz içinde herhangi bir metabolizması söz konusu değildir. Asıl metabolizma karaciğerde oluşur. Latanoprostun sistemik dolaşıma ulaşan aktif asidi, esasen karaciğer tarafından yağ asidi β- oksidasyonu aracılığıyla 1, 2- dinor ve 1, 2, 3, 4-tetranor metabolitlerine metabolize edilir. Hayvan çalışmalarında, biyolojik aktivitesi çok az olan veya hiç olmayan bu metabolitlerin başlıca idrarla atıldığı gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Hem intravenöz hem de topikal uygulama sonrasında, latanoprostun asit formunun insan plazmasından eliminasyonu hızlıdır (t½=17 dak). Sistemik klerensi yaklaşık 7 mL/dak/kg'dır. Hepatik β-oksidasyonu takiben, metabolitler başlıca böbrekler yoluyla elimine edilir. Topikal ve intravenöz dozdan sonra, uygulanan dozun sırasıyla %88 ve %98'i idrarda bulunur.

Pediyatrik popülasyon

Oküler hipertansiyonu ve glokomu olan 22 yetişkin ve 25 pediyatrik (doğumdan <18 yaşa kadar) hastada, plazma latanoprost asidi konsantrasyonlarına ilişkin açık etiketli bir farmakokinetik çalışma yapılmıştır. Tüm yaş gruplarına, en az 2 hafta boyunca her iki göze günde birer damla şeklinde %0,005 latanoprost uygulanmıştır. Latanoprost asidinin sistemik maruziyeti, yetişkinlerle karşılaştırıldığında 3 ila <12 yaşlarındaki hastalarda yaklaşık 2 kat ve

<3 yaşındaki çocuklarda 6 kat yüksek bulunmuştur ancak sistemik advers etkilere ilişkin geniş güvenlilik sınırı korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.9). Pik plazma konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan (ortanca) süre, tüm yaş gruplarında doz uygulamasından sonra 5 dakika

olmuştur. Medyan plazma eliminasyon yarılanma ömrü (<20 dakika), pediyatrik ve yetişkin hastalarda benzer şekilde, kısa olmuştur ve kararlı durum koşullarında latanoprost asidinin sistemik dolaşımda birikimine yol açmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik/Oküler etkiler:

Latanoprostun sistemik olduğu kadar gözle ilgili olabilecek toksik etkileri bazı hayvan türlerinde araştırılmıştır. Genel olarak, latanoprostun güvenlilik aralığı göze uygulanan klinik doz ile en az 1.000 katı dozunda uygulandığında görülen sistemik toksisite dozu aralığında olup, iyi tolere edilebilen bir maddedir. Anestezi almamış olan maymunlara intravenöz olarak verilen, klinik uygulamaların yaklaşık 100 misli doz/kg gibi yüksek doz latanoprost, büyük bir olasılıkla kısa süreli bronkokonstriksiyona bağlı olarak ortaya çıkan solunum hızı artışına neden olmuştur. Latanoprost 500 mikrogram/kg'a varan dozlarda maymunlara intravenöz infüzyon yolu ile uygulanmış ve kardiovasküler sistem üzerine major etkileri olmamıştır. Hayvan çalışmalarında, latanoprostun duyarlılaştırma özelliği bulunduğu bildirilmemiştir.

Tavşan veya maymunlarda 100 mcg/göz/gün olarak verilen dozlarda (klinik doz yaklaşık 1,5 mikrogram/göz/gün'dür) gözde her hangi bir toksik etki görülmemiştir. Maymunlarda klinik dozda kullanıldığında, latanoprostun intraoküler kan dolaşımına etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Kronik oküler toksisite çalışmalarında, 6 mcg/göz/gün olarak verilen latanoprostun palpebral fisürde artışa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etki geri dönüşümlü olup, klinik dozun üzerinde uygulanan dozlarda meydana gelmiştir. Ancak bu etki insanlarda gözlenmemiştir.

Artan pigmentasyon mekanizmasının, herhangi bir proliferatif değişiklik gözlenmeksizin, irisin melanositlerindeki melanin üretiminin stimülasyonu olduğu görülmektedir. İris rengindeki değişim kalıcı olabilir.

Karsinojenez:

Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları sonuçları negatiftir.

Mutajenez:

Latanoprost, bakterilerdeki ters mutasyon testlerinde, fare lenfomasında gen mutasyonunda ve fare mikronukleus testinde negatif sonuç vermiştir. İn vitro olarak, insan lenfositlerinde kromozom değişiklikleri gözlenmiştir. Benzer etkiler, doğal olarak meydana gelen bir

prostaglandin olan prostaglandin File de gözlenmiştir; bu nedenle söz konusu etkinin bu sınıf maddelerin bir etkisi olarak kabul edilmektedir.

İlave olarak sıçanlarla yapılan genetik mutasyon ile ilgili in vitro/in vivo çalışmalar, DNA sentezini etkilememiş ve latanoprostun mutajenik potansiyelinin olmadığını ortaya koymuştur.

Fertilite:

Latanoprost ile yapılan hayvan çalışmalarında, erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi görülmemiştir. Latanoprost ile sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında intravenöz olarak verilen dozlarda (5, 50 ve 250 mikrogram/kg/gün) herhangi bir embriyotoksik etkiye rastlanmamıştır. Bununla birlikte, latanoprost tavşanlarda 5 mikrogram/kg/gün (klinik dozun yaklaşık 100 katı) ve daha yüksek dozlarda uygulandığında embriyoletal etkileri başlatmıştır.

Latanoprost, insanlarda kullanılan dozunun yaklaşık 100 katı oranında tavşanlara intravenöz yolla verildiğinde, geç rezorpsiyon ve düşük insidansında artış ve fetus ağırlığında düşüş ile karakterize embriyofetal toksisite belirtilerinin artışına neden olabilmektedir.

Teratojenez:

Teratojenik potansiyele sahip olduğu görülmemiştir.

Oküler toksisite:

Latanoprost göz damlasının, hayvanlarda 28 gün boyunca günde 2 kez oküler uygulaması herhangi bir lokal ya da sistematik toksik etki göstermemiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.