L-CETAM XR 500 mg 50 uzatılmış salınımlı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  L-CETAM XR 500 mg ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.

L-CETAM XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

140-yaş yıl x ağırlık kg

[x 0,85 (kadınlarda)]

CLcr ^(ml/^dk)=—------—————

72 x serum kreatinin mg dl

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

dk 173^m

CLcr (ml/dk)

VYA ( m²)

x1,73

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

⁽¹⁾ Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lik yükleme dozu önerilir.

⁽²⁾ Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1,73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

ml       ₂ yükseklik (cm) xks

CLcr ⁽dak/l/73^{m )} Serum katinin mg/dl ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

Pediyatrik popülasyon:

• 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

• 4.3. Kontrendikasyonlar

  Levetirasetama, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

  • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Tedavinin kesilmesi

    Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, L-CETAM XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır.

    Böbrek yetmezliği

    Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

    İntihar

    Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

    Psikotik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklarda insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

    Pediyatrik popülasyon

    L-CETAM XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

    Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Antiepileptik tıbbi ürünler

      Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, L-CETAM XR’ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da L-CETAM XR’ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

      Probenesid

      Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

      Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

      Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

      Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

      Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

      Antasidler

      Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

      Laksatifler

      Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kuIlanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

      Gıda ve alkol

      Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

      16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

      Geriyatrik popülasyon:

      Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir.

      • 4.6. Gebelik ve laktasyon

        Gebelik kategorisi “C”dir.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      L-CETAM XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

      Gebelik dönemi

      Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamıyla dışlanmamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. L-CETAM XR hamilelikte klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

      Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. L-CETAM XR ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

      Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

      Laktasyon dönemi

      Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, L-CETAM XR ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

      Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da L-CETAM XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve L-CETAM XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

      Üreme yeteneği/Fertilite

      Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

      • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

        • 4.8. İstenmeyen etkiler

          Güvenlilik profilinin özeti

          Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

          Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

          Çok yaygın:      Nazofarenjit

          Seyrek:          Enfeksiyon

          Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

          Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

          Seyrek:           Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

          Bağışıklık sistemi hastalıkları:

          Seyrek:           Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

          Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

          Yaygın:          Anoreksi

          Yaygın olmayan:  Kilo artışı, kilo azalması

          Seyrek:          Hiponatremi

          Psikiyatrik hastalıklar:

          Yaygın:          Depresyon, düşmanca   davranış/saldırganlık,   anksiyete,   insomni,

          sinirlilik/irritabilite

          Yaygın olmayan:  İntihar girişimi, intihar  düşüncesi,  psikotik  bozukluklar,  davranış

          bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

          Seyrek:           İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

          Sinir sistemi hastalıkları:

          Çok yaygın:      Somnolans, baş ağrısı

          Yaygın:          Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

          Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

          Seyrek:           Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

          Göz hastalıkları:

          Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

          Kulak ve iç kulak hastalıkları:

          Yaygın:          Vertigo

          Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

          Yaygın:         Öksürük

          Gastrointestinal hastalıklar:

          Yaygın:          Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

          Seyrek:           Pankreatit

          Hepatobiliyer hastalıklar:

          Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

          Seyrek:           Karaciğer yetmezliği, hepatit

          Deri ve derialtı doku hastalıkları:

          Yaygın:         Döküntü

          Yaygın olmayan: Alopesi, egzema, kaşıntı

          Seyrek:          Toksik  epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema

          multiforme

          Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

          Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

          Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

          Yaygın:           Asteni / halsizlik

          Yaralanma ve zehirlenme:

          Yaygın olmayan: Yaralanma

          Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

          Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.

          Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

          Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

          Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

          • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

            Belirtiler

            Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

            Tedavi

            Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

            • Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

              Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.