LEBEL 500 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gmp: Kinolon antibakteriyeller, fiorokinolonlar ATC Kodu: J01MA

Levofloksasin florokinolon sınıfından sentetik bir antibakteriyel ilaçtır. Rasemik ilaç maddesi olan ofloksasin’in, (s) - enantiomeridir.

Etki mekanizması

Bir florokinolon antibakteriyel ilaç olarak levofloksasin, DNA giraz kompleksi ve topoizomeraz IV üzerine etki yapar.

Antibakteriyel spektrumu

Direnç oranlan coğrafık olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç patemleri için lokal bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonlann tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.

In vitroolarak levofloksasinin aşağıda belirtilen patojenlere etkin olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aerob: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Enterococcusfaecalis*, Enterecoccusspp, Listeria monocytogenes,Koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı), Staphylococcus aureus(metisiline duyarlı)*, Staphylococcus epidermidis(metisiline duyarlı), Staphylococcus saprophyticus,C ve G grubu streptokoklar, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae(penisiline duyarlı/orta düzeyde dirençli/dirençli)*, Streptococcus pyogenes*, Viridans streptokoklar (penisiline dirençli/duyarlı) Gram-negatif aerob: Acinetobacter baumannii, Acinetobacterspp, Actinobaccillus actinomycetemcomitans, Citrobacter jreundii*, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogerıes, Enterobacter cloacae *, Enterobacterspp, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae* (ampisiline duyarlı/dirençli), Haemophilus parainfluenzae*, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiellaspp, Moraxella catarrhalis(beta-laktamaz-pozitif /beta-laktamaz-negatif)*, Morganella morganii*, Neisseria gonorrhoeae(penisilaz üreten/ penisilaz üretmeyen), Neisseria meningitidis, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurellaspp, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providenciaspp, Pseudomonas aeruginosa**, Pseudomonasspp, Salmonellaspp, Serratia marcescens*, Serratiaspp. Anaerob: Bacteroides fragilis, Bifıdobacteriumspp, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus, Propionibacteriumspp, Veillonellaspp Diğer: Bartonella spp, Chlamydia pneumoniae *, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila*Legionellaspp, Mycobacteriumspp, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae* Rickettsiaspp, Ureaplasma urealyticum.

Orta duyarlı mikroorganizmalar:

Gram-pozitif aerob: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis(metisiline dirençli), Staphylococcus haemolyticus (metisiline dirençli). Gram-negatif aerob: Campylobacter jejuni/coli Anaerob: Clostridium diffıcile, Prevotellaspp ve Porphyromonasspp

Dirençli mikroorganizmalar:

Gram-pozitif aerob: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcuskoagülaz negatif methi-R, Staphylococcus aureus(metisiline dirençli) Gram-negatif aerob: Alcaligenes xylosoxidans Anaerob: Bacteriodes thetaiotaomicron Diğer: Mycobacterium avium * Klinik etkinlikleri klinik araştırmalarda kanıtlanmıştır.

** Pseudomonas aeruginosa etkenli nozokomiyal enfeksiyonlarda kombinasyon tedavisi gerekebilir.

Direnç

Levofloksasine direnç, tip II topoizomeraz, DNA giraz ve topoizomeraz IV hedef bölge mutasyonlarıyla, aşamalı bir süreç sonucunda kazanılır. Permeasyon bariyeri (Pseudomonas aeruginosa’da sıktır) ve pompa mekanizmaları gibi diğer direnç mekanizmaları da levofloksasine duyarlılığı etkileyebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral yoldan verilen levofloksasin 1 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle hızla ve neredeyse tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanımı %100’dür Levofloksasinin emilimi üzerinde gıdaların küçük bir etkisi vardır.

Dağılım:

Levofloksasinin yaklaşık %30-40T serum proteinlerine bağlanmış durumdadır.

Günde 500 mg çoklu doz levofloksasin ile göz ardı edilebilir bir birikim gözlenmiştir. Günde iki kez 500 mg uygulanmasının ardından az miktarda da olsa bir birikim bulunmaktadır.

Dokulara ve vücut sıvılarına geçiş:

Bronşial Mukoza, Epitelyal Mukus Sıvısına ve Alveaolar Makrofajlara Penetrasyon Tek doz 500 mg p.o. dozdan sonra bronşial mukozada ve epitelyal mukus sıvısında maksimum levofloksasin konsantrasyonları sırasıyla 8,3 pg/g ve 10,9 pg/ml olup mukozadan ve epital mukus sıvısından seruma penetrasyon oranlan sırasıyla 1,1- 1,8 ve 0,8- 3’tür. Bu düzeylere, sırasıyla, verildikten yaklaşık 1 saat veya 4 saat sonra ulaşılmıştır.

5 gün boyunca 500 mg ve 750 mg oral uygulamanın ardından, son uygulamadan 4 saat sonraki epitelyal mukus sıvısında ortalama konsantrasyonlar sırasıyla 9,94 mcg/ml ve 22,12 mcg/ml’dir. Alveolar makrofajda sırasıyla 97,9 mcg/ml ve 105,1 mcg/ml’dir.

Akciğer Dokusuna Penetrasyon

500 mg p.o. dozdan sonra akciğer dokusundaki maksimum levofloksasin konsantrasyonları 11,3 pg/g’dır ve bu düzeylere, verildikten yaklaşık 4-6 saat sonra ulaşılmış olup akciğer dokusundan plazmaya dağılım oranı 2-5’tir.

Bül Sıvısına Penetrasyon

3 gün boyunca 500 rng’hk dozun günde bir veya iki kez verilmesinden 2-4 saat sonra, bül sıvısı içinde sırasıyla 4,0 ve 6,7 pg/mlTik maksimum levofloksasin konsantrasyonlarına ulaşılmış olup bül sıvısı/plazma oranı yaklaşık l’dir.

Kemik Dokusuna Dağılım

Levofloksasin proksimal ve distal femurdaki kortikal ve süngerimsi dokuya penetrasyon

oranlan 0,1’den 3’e olmak üzere iyi şekilde penetre olur. 500 mg p.o.’nun ardından spongios proksimal femurdaki maksimum levofloksasin konsantrasyonu uygulamadan 2 saat sonra yaklaşık 15,1 mcg/g’dır.

Serebro-Spinal Sıvıya Penetrasyon Levofloksasinin serebro-spinal sıvıya geçişi düşüktür.

Prostat dokusuna dağılım

Günde 3 kez oral 500 mg levofloksasin uygulanmasından sonra prostat dokusundaki konsantrasyon ortalama 2 saatten sonra 8,7 pg/g ve ortalama prostat/plazma konsantrasyonu 1,84’dür.

İdrardaki Konsantrasyonu

150 mg, 300 mg veya 500 mg’lık oral tek dozdan sonra levofloksasinin ortalama idrar konsantrasyonları sırasıyla 44 mg/L, 91 mg/L ve 200 mg/L’dir.

Biyotransformasvon:

Levofloksasin çok az düzeyde metabolize olur, metabolitleri desmetil-levofloksasin ve levofloksasin N-oksittir. Metabolitler, idrarda atılırlar ve dozun <%5’ini oluştururlar. Levofoksasin stereokimyasal olarak stabildir ve izomerik dönüşüme uğramaz.

Eliminasvon:

Levofloksasin oral ve intravenöz verilmesini takiben, plazmadan göreceli olarak yavaş elimine olur (t*/2 : 6 - 8 saat). Atılımı esas olarak renal yoldandır (verilen dozun >%85’i).

500 mg tek dozu takiben levofloksasinin ortalama total vücut klerensi 175 +/- 29,2 ml/dak.’dır.

750 mg tek dozu takiben levofloksasinin ortalama total vücut klerensi 143 +/- 29,1 ml/dak.’dır.

Levofloksasinin intravenöz ve oral uygulanmasında temel farmakokinetik farklılık yoktur, bu oral ve intravenöz yolların birbirinin yerine geçebileceğini düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

150-600 mg doz aralığında, levofloksasin doğrusal bir farmakokinetik izler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliğinde levofloksasinin farmakokinetik özellikleri etkilenir. Böbrek fonksiyonlarının azalmasıyla birlikte, böbreklerden eliminasyonu ve klirensi düşer ve aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, eliminasyon yarı ömrü uzar:

Yaslı hastalar:

Levofloksasinin farmakokinetik özellikleri, kreatinin klirensindeki farklılıklarla alakalı olanlar dışında, yaşlılarla gençler arasında önemli değişiklikler göstermez.

Cinsiyet farklılıkları:

Kadın ve erkeklerde yapılan ayrı analizler neticesinde levofloksasinin farmakokinetik özelliklerinde cinsiyetler arasında çok küçük marjinal farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Bu farkların klinik açıdan anlamlı olduğuna dair her hangi bir kanıt yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Levofloksasinin oral uygulanmasından sonra farelerde ve radarda elde edilen medyan letal doz (LD50) değerleri 1500-2000 mg/kg aralığındadır.

Maymunlara oral olarak 500 mg/kg uygulaması, kusma dışında etkisi küçük miktarda azalmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi: Rat ve maymunlarda gavaj ile besleme yapılarak 1 - 6 ay boyunda çalışma yürütülmüştür. Radarda 1 ve 6 aylar içinde günde 50, 200, 800 mg/kg ve 20, 80, 320 mg/kg dozlar, maymunlarda günde 1 ve 6 aylar içinde günde 10,30, 100 mg/kg ve 10, 25, 62,5 mg/kg dozlar uygulanmıştır. Azaltılmış yiyecek ile birlikte özellikle 200 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda ve hemotolojik ve biyokimyasal parametrelerdeki küçük miktardaki değişiklikler radardaki tedaviye yanıtı çok az etkilemiştir. Bu çalışmalardaki Yan Etki Gözlemlenmeyen Düzeyler (NOELs), 1 ve 6 aydan sonra sırasıyla 200 ve 20 mg/kg/gün olarak değerlendirilmiştir.

Maymunlarda 100 mg/kg/gün oral uygulamanın ardından toksisite, aynı dozda diğer hayvanlarda salivasyon, diyare ve üriner pH ile birlikte minimaldir. 6 aylık çalışmalarda toksisite görülmemiştir. (NOELs), 1 ve 6 aydan sonra sırasıyla 30 ve 62,5 mg/kg/gün olarak sonuçlandırılmıştır.

6 aylık çalışmalarda NOELs maymun ve radarda sırasıyla 20 ve 62,5 mg/kg/gün olarak bulunmuştur.

Reprodüktif toksisite: Levodoksasin, radarda 360 mg/kg/gün gibi yüksek oral dozlarda veya 100 mg/kg/gün’e kadar intravenöz dozlarda fertilite veya reprodüktif performans bozukluğuna neden olmamıştır.

Levodoksasin, radarda 810 mg/kg/gün gibi yüksek oral dozlarda veya 160 mg/kg/gün gibi yüksek intravenöz dozlarda teratojenik değildir. Tavşanlarda oral 50 mg/kg/gün’e kadar veya intravenöz 25 mg/kg/gün’e kadar dozlarda teratojenite gözlemlenmemiştir.

Levodoksasinin fertilite üzerinde bir etkisi olmamıştır ve fötuslar üzerindeki tek etkisi matemal toksisiteye bağlı gecikmiş matürasyon olmuştur.

Genotoksisite: Levodoksasin, bakteriyel veya memeli hücrelerinde gen mutasyonlarmı indüklememiş, ancak 100 mcg/ml ve üzerindeki dozlarda, metabolik aktivasyonun yokluğunda, in vitro Çin hamsteri akciğer hücrelerinde kromozom aberasyonlarını indüklemiştir. İn vivo testler (mikronükleus, sister kromatid değişimi, zamansız DNA sentezi, dominant letal testler) herhangi bir genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Fototoksik potansiyel: Levofloksasin, farelerde oral ve intravenöz dozlardan sonra, yalnızca çok yüksek dozlarda fototoksik aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Levofloksasin, bir fotomutaj eni site analizinde herhangi bir genotoksik potansiyel göstermemiştir ve bir fotokarsinoj eni site analizinde tümör gelişimini azaltmıştır.

Karsinoienik potansiyel: Radarda diyetle verilmesi ile iki yıllık bir çalışmada karsinojenik potansiyele ait gösterge görülmemiştir (0, 10, 30 ve 100 mg/kg/gün).

Eklemlere toksisite: Diğer florokinolonlarda genellikle olduğu gibi, levofloksasin radarda ve köpeklerde kartilaj üzerinde etki göstermiştir (büllöz oluşum ve kaviteler). Bu bulgular genç hayvanlarda daha fazla dikkat çekmiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.