5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, antipsikotikler ATC Kodu: N05AE05

Etki mekanizması:

Lurasidon, dopamin ve monoamin etkilerini bloke eden selektif bir ajandır. Lurasidon, dopaminerjik D2, serotonerjik 5-HT2A ve 5-HT7 reseptörlerine sırasıyla 0.994, 0.47 ve

0.495 nM yüksek bağlanma afinitesi ile kuvvetlice bağlanır. Lurasidon, ayrıca α2c-adrenerjik reseptörler ve α2a-adrenerjik resöptörlerini sırasıyla 10.8 ve 40.7 nM bağlanma afinitesi ile bloke eder. Lurasidon 5HT-1A reseptöründe 6.38 nM bağlanma afinitesiyle kısmi agonizm de gösterir. Lurasidon, histaminerjik veya muskarinik reseptörlere bağlanmaz.

Lurasidonun minör aktif metaboliti olan ID-14283'ün etki mekanizması lurasidon ile aynıdır. Sağlıklı deneklere uygulanan 9-74 mg (10-80 mg lurasidon hidroklorür) lurasidon doz aralığında, 11C-rakloprid, D2/D3 reseptör ligandının bağlanması, positron emisyon tomografisi ile tespit edilen kaudat, putamen ve ventral striyatumunda doza bağlı azalma görülmüştür.

Farmakodinamik Etkiler:

Klinik etkinlik çalışmalarında, lurasidon 37-148 mg lurasidon (40-160 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer) dozlarında uygulanmıştır.

Klinik etkililik:

Lurasidonun şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreni için Zihinsel Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) kriterini karşılayan deneklerde beş çok merkezli, plasebo kontrollü, çift kör, 6 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir. Lurasidonun dozları, beş deneysel çalışma boyunca, 37-148 mg lurasidon (40-160 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer) aralığında günde bir kez değiştirilmiştir. Kısa süreli çalışmalarda, birincil etkinlik sonlanım noktası ortalaması, başlangıçtan 6 haftaya değişim ortalaması Pozitif ve Negatif Sendrom Skalası toplam skorunda valide edilen beş faktörden oluşan çoklu madde envanteri değerlendirmesi, pozitif semptomlar, negatif semptomlar, dağınık düşünceler, kontrolsüz kin/heyecan ve kaygı/depresyon olarak tanımlanmıştır. Lurasidon, plasebo ile karşılaştırıldığında Faz 3 çalışmaları boyunca üstün etkinlik göstermiştir. (bakınız Tablo 2) Lurasidonun plasebodan belirgin ayrılması en erken 4 gündür. Ayrıca, lurasidon önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktası Klinik Global İzlenim-Şiddet Skalasında plasebodan üstündür. Etkinlik, tedavi cevabının ikincil analizinde doğrulanmıştır.

Tablo 3: Şizofreni Yetişkin Çalışmaları: Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Skalası (PANSS) Toplam Skor - D1050229, D1050231 ve D1050233 çalışmaları için başlangıçtan 6 Haftaya kadar değişiklik: Tedavi Amaçlı Analiz Seti

Çalışma İstatistiği	Plasebo	Lurasidon dozu (b)				Aktif kontrol (a)
		37 mg (40 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer)	74 mg (80 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer)	111 mg (120 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer)	148 mg (160 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer)
Çalışma D1050229	N=124	N=121	N=118	N=123	--	--
Temel ortalama (SD)	96.8 (11.1)	96.5 (11.6)	96.0 (10.8)	96.0 (9.7)	--	--
LS Ortalama değişiklik	-17.0 (1.8)	-19.2 (1.7)	-23.4 (1.8)	-20.5 (1.8)	--	--
(SE)
Plaseboya karşı tedavi
farklılığı
Tahmin (SE)	--	-2.1 (2.5)	-Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler (2.5)	-3.5 (2.5)	--	--
p-değeri	--	0.591	0.034	0.391	--	--
Çalışma D1050231	N=114	N=118	--	N=118	--	N=121
Temel ortalama (SD)	95.8 (10.8)	96.6 (10.7)	--	97.9 (11.3)	--	96.3 (12.2)
LS Ortalama değişiklik	-16.0 (2.1)	-25.7 (2.0)	--	-23.6 (2.1)	--	-28.7 (1.9)
(SE)
Plaseboya karşı tedavi
farklılığı
Tahmin (SE)	--	-9.7 (2.9)	--	-7.5 (3.0)	--	-12.6 (2.8)
p-değeri	--	0.002	--	0.022	--	<0.001
Çalışma D1050233	N=120	--	N=125	--	N=121	N=116
Temel ortalama (SD)	96.6 (10.2)	--	97.7 (9.7)	--	97.9 (11.8)	97.7 (10.2)
LS Ortalama değişiklik	-10.3 (1.8)	--	-22.2 (1.8)	--	-26.5 (1.8)	-27.8 (1.8)
(SE)
Plaseboya karşı tedavi
farklılığı
Tahmin (SE)	--	--	-11.9 (2.6)	--	-16.2 (2.5)	-17.5 (2.6)
p-değeri	--	--	<0.001	--	<0.001	<0.001

Çalışma D1050231'de olanzapin15mg,ÇalışmaD1050233'de ketiapin uzatılmış salım (XR) 600 mg.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lurasidon, yaklaşık 1-3 saatte doruk serum konsantrasyonlarına ulaşır. Bir gıda etki çalışmasında, lurasidon gıdayla birlikte alındığı zaman açlık koşulları altında gözlenen düzeyler ile karşılaştığında ortalama Cyaklaşık 2-3 kat ve EAA yaklaşık 1.5-2 kat artmıştır.

Dağılım:

37 mg lurasidon (40 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer) alımını takiben, ortalama yaklaşık dağılım hacmi 6000 L olmuştur. Lurasidon, serum proteinlerine yüksek derecede (~% 99) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Lurasidon, CYP3A4 yoluyla metabolize olur. Majör biyotransformasyon yolları, oksidatif N- dealkilasyon, norbornan halkasınınhidroksilasyonuveS-oksidasyon'dur.

Lurasidon, iki aktif metabolite (ID-14283 ve ID-14326) ve iki non-aktif metabolite (ID-20219 ve ID-20220) metabolize edilir. Lurasidon ve metabolitleri ID-14283, ID-14326, ID-20219 ve ID-20220 yaklaşık olarak sırasıyla %11.4, %4.1, %0.4, %24 ve %11 serum radyoaktifliğine karşılık gelmektedir.

CYP3A4, aktif metabolit olan ID-14283'ün metabolizmasından sorumlu önemli bir enzimdir. Lurasidon ve aktif metaboliti ID-14283, dopaminerjik ve serotonerjik reseptörlerde farmakodinamik etkiye katkıda bulunmaktadır.

İn vitro çalışmalara dayanarak, lurasidon CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP2E1 enzimlerinin substratı değildir.

in vitro olarak, lurasidon, sitokrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 enzimlerinin doğrudan veya zayıf (doğrudan veya zamana bağlı) (IC50>5,9 μM) inhibisyonunu göstermemiştir. Bu verilere dayanarak, lurasidonun CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP2E1'in

substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir. Dar bir terapötik aralığa sahip CYP3A4 substratları olan tıbbi ürünlerin uygulanması için bkz. bölüm 4.5.

Lurasidon, akış taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP'nin in vitro substratıdır. Lurasidon, OATP1B1 veya OATP1B3 ile aktif alım taşımasına bağlı değildir.

Lurasidon, P-gp, BCRP ve OCT1'in in-vitro inhibitörüdür. Lurasidonun in vitro verilere göre OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K veya BSEP taşıyıcıları

üzerinde klinik açıdan anlamlı inhibitör potansiyelinin olması beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Lurasidonun uygulanmasını takiben, eliminasyon yarı ömrü 20-40 saattir. Radyoişaretli dozun oral uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %67‘si feçes ve %19'u idrar ile geri kazanılmıştır. İdrar, çoğunlukla, ana bileşiğin minimal renal atılımı ile birkaç metabolitten oluşmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Lurasidonun farmakokinetiği, 18.5 mg - 148 mg'lık (20 mg - 160 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer) toplam günlük doz aralığı içerisinde dozla orantısaldır. Lurasidonun kararlı durum konsantrasyonuna lurasidona başladıktan 7 gün içerisinde ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

65 yaş ve üzerindeki sağlıklı deneklerde sınırlı veriler toplanmıştır. Toplanan verilerden, 65 yaşından küçük deneklerle karşılaştırıldığında benzer maruziyet elde edilmiştir. Ancak, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda maruziyetin artması beklenebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Lurasidonun serum konsantrasyonları, sırasıyla 1.5, 1.7 ve 3 kat maruziyet artışı olan Child- Pugh Sınıf A, B ve C karaciğer bozukluğu olan sağlıklı deneklerde artmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Lurasidonun serum konsantrasyonları, sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2 kat maruziyet artışı olan hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan sağlıklı deneklerde artmıştır. Son evre böbrek yetmezliği (CrCl <15 ml/dak) olan hastalar araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Şizofenili hastalardaki bir popülasyon farmakokinetik analizde, lurasidonun farmakokinetiğinde cinsiyetler arasında klinik açıdan anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

Irk:

Şizofenili hastalardaki bir popülasyon farmakokinetik analizde, lurasidonun farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. Asyalı hastalarda Kafkas hastalarına kıyasla lurasidona maruziyetin 1.5 kat artığı bildirilmiştir.

Sigara içmek:

İnsan karaciğer enzimlerini kullanan in vitro çalışmalara dayanarak, lurasidon CYP1A2 için bir substrat değildir; bu nedenle sigara içmenin lurasidonun farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Lurasidonun pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği, 6-12 yaş arasındaki 47 çocukta ve 13-17 yaş arasındaki 234 adolesanda araştırılmıştır. Lurasidon, 42 güne kadar 20, 40, 80, 120 mg'lık (6-17 yaş) veya 160 mg'lık (10-17 yaş) günlük dozlarda lurasidon hidroklorür olarak uygulanmıştır. Elde edilen plazma maruziyetinde ve yaş veya vücut ağırlığı arasında tam korelasyon bulunmamıştır. 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, lurasidonun farmakokinetiği yetişkinlerle karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji güvenliliği, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak, klinik olmayan verilerle insanlar için tehlike meydana gelmemektedir. Lurasidonun tekrarlanan doz toksisitesi ile ilgili yapılan çalışmalarda sıçan, köpek ve maymunlarda merkez aracılı endokrin değişimlerinin neden olduğu serum prolaktin yükselmeleri önemli bulgulardır. Dişi sıçanlarda uzun dönem tekrarlı doz çalışmalarında, yüksek serum prolaktin seviyeleri kemikler, böbrek üstü bezleri ve üreme dokuları üzerindeki etkileri ile ilişkili bulunmuştur. Köpeklerde, uzun dönem tekrarlı doz çalışmasında, yüksek serum prolaktin seviyeleri dişi ve erkek üreme dokuları üzerindeki etkileri ile ilişkili olmuştur.

Erkek sıçanlarda 150 mg/kg/gün, dişi sıçanlarda 0.1 mg/kg/gün oral dozlarda lurasidon hidroklorür üremelerine etki etmemektedir. 15 mg/kg/gün oral dozda lurasidon hidroklorürün, erken embriyonik gelişim üzerine etkisi bulunmamaktadır.

Dişi sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması, uzamış östrus siklusu ile ≥ 1.5 mg/kg/gün lurasidon hidroklorür dozunda gecikmeli çiftleşmeyle sonuçlanırken, çiftleşme ve fertilite endeksleri ile corpora lutea, implantasyonlar ve canlı fetusların sayıları 150 mg/kg/gün lurasidon hidroklorür dozunda azalmıştır. Lurasidon tedavisini takiben kandaki prolaktin yükselmesine bağlı olarak, östrus siklusu ve çiftleşme davranışının yanı sıra dişi sıçanlarda korpus luteumun devamlılığını etkileyerek implantasyon ve canlı fetüs sayısında azalma ile sonuçlanmıştır. Prolaktin ile ilgili etkilerin insan üremesiyle ilgili olduğu düşünülemez.

Gebe sıçanlarda, tek doz 10 mg/kg lurasidon hidroklorür, fetal maruz kalma ile sonuçlanmıştır. Gebe sıçanlardaki doz aralığını tespit etme çalışmasında, 150 mg/kg/gün lurasidon hidroklorür teratojenite belirtisi olmadan, fetal büyümenin gecikmesine neden olmuştur. Lurasidon, insanda önerilen maksimum dozun (160 mg lurasidon hidroklorüre eşdeğer 148 mg lurasidon) altında veya aynı mazuriyette sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Genç sıçan toksisite çalışmasında, genç hayvanların vücut ağırlığı, gıda tüketimi ve klinik gözlemler üzerinde lurasidon ile ilgili etkilere karşı artan bir duyarlılık görülmemiştir, ancak yetişkin sıçanda olduğu gibi benzer etkiler kaydedilmiştir (büyüme ve gelişmede gecikmeler ve hiperprolaktinemi). Tedavi sonrası dönemde ≥3 mg/kg/gün'de belirgin olan hiperaktivite diğer D2 reseptör antagonistleri için de rapor edilmiştir. Daha önce ≥30 mg/kg/gün ile tedavi edilen genç sıçanların yavrularında, doğum sonrası dönemde biraz daha düşük doğum ağırlıkları ve vücut ağırlıkları/vücut ağırlığı artışları kaydedilmiştir. 3 mg/kg/gün'lük NOAEL'de, lurasidon ve çoğu metabolitin maruziyetleri, 13 yaş ve üzerindeki adolesanlarda önerilen klinik dozda elde edilenden daha düşük olmuştur.

Lurasidon, laktasyon boyunca sıçanların sütünden atılır.

Lurasidon, bateri testlerinde genotoksik değildir. Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmalarında, meme ve hipofiz bezi tümörleri büyük olasılıkla kan prolaktin seviyelerinin artmasına bağlı olarak görülmüştür. Bu bulgular, dopamin D2 blokaj aktivitesi ile antipsikotik tıbbi ürünler ile tedavi edilmiş kemirgenlerde yaygındır ve bunların kemirgenlere özel olduğu düşünülmektedir.

Mannitol Prejelatinize nişasta

Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selüloz Polivinilprolidon Magnezyum stearat

Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (E 171) Talk

Makrogol

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.