4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

LENATU, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

LENATU, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

LENATU, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

LENATU, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( ≥2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LENATU tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, LENATU ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,

Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu

Eğer MNS < 1 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109 /L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Doz azaltma basamakları:

	LENATU	Deksametazon
Başlangıç dozu	25 mg	40 mg
Doz düzeyi-1	20 mg	20 mg
Doz düzeyi-2	15 mg	12 mg
Doz düzeyi-3	10 mg	8 mg
Doz düzeyi-4	5 mg	4 mg
Doz düzeyi-5	2,5 mg veya gün aşırı 5 mg	Geçerli değil

a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
25 x 10/L'ye ilk düştüğünde ≥50 x 10/L'ye döner ise	Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
0,5 x 10/L'ye ilk düştüğünde ≥1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	LENATU tedavisine ara verilir LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

Takip eden 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte ≥0,5 x 10/L'ye döner ise

LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için LENATU dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS ≥1,5 x 109 /L ve trombosit sayısı ≥ 100 x 109 /L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile LENATU kombinasyonu

Başlangıç tedavisi: LENATU'nun bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109 /L ise LENATU, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg LENATU'dur. Bortezomib (1,3 mg/m2 ) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. LENATU ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: LENATU'nun deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

LENATU dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila

21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları:

	LENATU
Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi-1	20 mg
Doz düzeyi-2

Doz düzeyi-3	10 mg
Doz düzeyi-4	5 mg
Doz düzeyi-5	2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

aDoz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 1 x 10 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	LENATU tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden 0,5 x 10 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda LENATU idamesi LENATU ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109 /L ise LENATU başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde).

Doz azaltma basamakları:

	Başlangıç dozu (10 mg)
Doz düzeyi-1	5 mg
Doz düzeyi-2	5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler)
Doz düzeyi-3	Geçerli değil
	5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1- 21.günler)

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise	LENATU'ya günde bir kez Doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden 0,5 x 10 /L altına her bir düşüşte	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109 /L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 109 /L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi-1	15 mg
Doz düzeyi-2	10 mg
Doz düzeyi-3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 10 /L'ye ilk düştüğünde ≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi - 1)
Takip eden < 30 x 10 /L altına her bir düşüşte ≥ 30 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10 /L'ye düştüğünde ≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10 /L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	LENATU tedavisine günde bir defa Doz düzeyi-1'den tekrar başlanır.
Takip eden 0,5 x 10 /L altına her bir düşüşte ≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine ara verilir. LENATU tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENATU doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0.5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 109/L ise LENATU tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENATU'nun önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 25 x 10 /L'ye düşer ise	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 7 gün boyunca en az 2 ölçümde ≥ 25 x 10 /L - < 50 x 10 /L'ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 10 /L'ye yükselir ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10 /L'ye düşer ise	LENATU tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10 /L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

LENATU'nun bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa LENATU tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-4	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi-5	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen Tedavi Şekli
< 50 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥ 60 x 10 /L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
50 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥ 60 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, - 4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10 /L'ye düştüğünde VEYA ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde VEYA 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10 /L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
En az 7 gün boyunca 1 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10 /L'ye döndüğünde	LENATU tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS 1 x 109/L ve/veya trombosit sayısı 50 x 109/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila

21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıç dozu 1. döngüde her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlük döngünün 1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg / m2 'dir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)‘ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen Tedavi Şekli
< 50 x 10 /L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥ 50 x 10 /L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
50 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥ 50 x 10 /L'ye döner ise	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, - 4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10 /L'ye düştüğünde VEYA ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde VEYA 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	LENATU tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10 /L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU

En az 7 gün boyunca 1 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak 1 x 10/L'ye düştüğünde veya 0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10 /L'ye döndüğünde

LENATU tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENATU tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

a Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, GCSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL) Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidrate edilmelidir(oral yoldan). TLS gelişip gelişmediğini takip etmek adına hastalara ilk döngü sırasında haftalık olarak düzenli ve ilaveten gerekli görüldükçe kanda biyokimya paneli tetkiki yapılmalıdır.

Laboratuar TLS'si veya 1.derece klinik TLS'si olan hastalarda LENATU dozu korunarak veya hekimin kararıyla 1 basamak doz düşürülerek tedaviye devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye yatırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, LENATU'ya ara verin ve haftalık veya klinik olarak gerekli olduğu sıklıkta kanda biyokimya paneli çalışın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirine bağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

Tümör alevlenme reaksiyonu

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebe kadınlar,

Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz Bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ l * yıl amenore durumunda, (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

İmplant,

Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

Medroksiprogesteron asetat depo,

Tubal sterilizasyon,

Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

LENATU ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENATU monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara LENATU temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, LENATU reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta LENATU ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde LENATU alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksek riskli

olabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. Sigara kullanımı, hipertansiyon ve

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatan

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENATU'nun diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra

%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateş epizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2Cl9 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınızBölüm4.4ve4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0.5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 90 GA (güven aralığı) ile % 14 artırmıştır [% 0.52 - % 28.2]. Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid, in vitro bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının ya da orta derecede P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusunun (25 mg) lenalidomid (25 mg) ile eş zamanlı uygulanması lenadomidin farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamaktadır. Lenalidomidin eş zamanlı uygulanması lenalidomidin, temsirolimusun farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bakınız Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

LENATU gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır:

Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas

spazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni

(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yolu

enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi

(%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid - bortezomib- deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (≥5%):

Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (73,7%), periferik nöropati (71,8%), trombositopeni(57,6%),kabızlık(56,1%),hipokalsemi (50%).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (≥5%):

Pnömoni (%9,8)

Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah

azalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet Faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, yorgunluk (%43.9), nötropeni (%42.2), kabızlık (%40.5), diyare (%38.5), kas krampı (%33.4),

anemi (%31.4), trombositopeni (%21.5) ve deri döküntüsüdür (%21.2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz 2 çalışma ve bir Faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız Bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bkz. Bölüm 4.4)

3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol kolunakıyaslalenalidomidgruplarında en sık gözlenen advers

bulantı (%19.6), pruritus (%25.4), döküntü (%18.1), yorgunluk (%18.1) ve kas spazmlarıydı

(%16.7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir Faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

Nötropeni (%3,6)

Pulmoner embolizm (%3,6)

Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolunda tedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı ≥5 cm olan en az bir lezyon ya da ≥3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı hastalarda rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, Faz 3 randomize, kontrollü NHL-007 çalışmasından elde edilen 294 hastadan alınan verilere dayanmaktadır. Ek olarak, destekleyici çalışma NHL008'den gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 5'e dahil edilmiştir.

Plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda NHL-007 çalışmasında en sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (en az yüzde 1 puanlık bir farkla):

Febril nötropeni (% 2,7)

Pulmoner emboli (% 2,7)

Zatürre (% 2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna kıyasla (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) ve

yorgunluktur (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila

<1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler, pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadar devam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve	Çok yaygın:	Çok yaygın:
enfestasyonlar	Pnömoniler, üst solunum yolu	Pnömoniler, nötropenik
	enfeksiyonu, nötropenik	enfeksiyon
	enfeksiyon, bronşit, influenza,
	gastroenterit, sinüzit, nazofarenjit,	Yaygın:
	rinit	Sepsis, bakteremi, akciğer
		enfeksiyonu, alt solunum
	Yaygın:	yolu enfeksiyonu bakteriyel,
	Enfeksiyon, idrar yolu	bronşit, influenza,
	enfeksiyonu, alt solunum sistemi	gastroenterit, herpes zoster,
	enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu	enfeksiyon
İyi huylu ve kötü huylu
neoplazmalar (Kist ve	Yaygın:
polipler dahil olmak üzere)	Miyelodisplastik sendrom

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Nötropeni, febril nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, lenfopeni	Çok yaygın: Nötropeni, febril nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, lenfopeni Yaygın: Pansitopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi,	Yaygın: Hipokalemi, dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Parestezi Yaygın: Periferik nöropati	Yaygın: Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Pulmoner embolizm	Yaygın: Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: Öksürük Yaygın Dispne, rinore	Yaygın: Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın: Kusma, üst abdominal ağrı	Yaygın: İshal, kusma, bulantı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Döküntü, deri kuruluğu,	Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, Yaygın: Miyalji,kas-iskeletağrısı	ps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, pireksi	Yaygın: Yorgunluk, asteni

Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir

^ Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

a “Pnömonilerâ€� kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal,

Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonit

b “Sepsisâ€� kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,

Septik şok, Stafilokokkal sepsis

c “Periferik nöropatiâ€� kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

d “Derin ven trombozuâ€� kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göre ayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşı devam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar	Çok yaygın: Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil), nazofarenjit, farenjit bronşit, rinit Yaygın: Sepsis, akciğer enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit	Yaygın: Pnömoni, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil), selülit, sepsis, akciğer enfeksiyonu, bronşit, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, enfeksiyöz enterekolit
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma skuamöz deri kanseri	Yaygın: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, skuamöz deri kanseri Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi, Bazal hücreli karsinoma, tümör lizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Nötropeni, trompositopeni, anemi, hemorajik hastalık, lökopeni, lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi	Çok yaygın: Nötropeni, trompositopeni, anemi, lökopeni, lenfopeni Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipotiroidizm

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi, hiperglisemi, hipoglisemi, hipokalsemi, hiponatremi, dehidratasyon, iştah azalması, kilo kaybı Yaygın: Hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi	Yaygın: Hipokalemi, hiperglisemi, hipokalsemi, diyabet, hipofosfatemi, hiponatremi, hiperürikemi, gut, dehidrasyon, iştah azalması, kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, Yaygın olmayan: Libido kaybı	Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Periferik nöropatiler, parestezi, baş dönmesi, tremor, tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop, nevalji, distezi	Çok yaygın: Periferik nöropatiler Yaygın: Serebrovasküler olaylar, baş dönmesi, senkop, nevralji Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji, geçici iskemik atak, serebral iskemi
Göz hastalıkları	Çok yaygın: Katarakt, bulanık görme Yaygın: Azalmış görme keskinliği	Yaygın: Katarakt Yaygın olmayan: Körlük
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon, bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller	Yaygın: Miyokard infarktüsü (akut dahil), atriyal fibrilasyon, konjestif kardiyak yetmezlik, taşikardi, kardiyak yetmezlik, miyokardiyal iskemi

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm, hipotansiyon Yaygın: Hipertansiyon, ekimoz	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm Yaygın: Vaskülit, hipotansiyon, hipertansiyon Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüs trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: Dispne, epistaksis, öksürük Yaygın: Dispne	Yaygın: Solunum sıkıntısı, dispne, pleuritik ağrı , hipoksi
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare, konstipasyon, abdominal ağrı, kusma, bulantı, dispepsi, ağız kuruluğu, stomatit Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji, peptik ülser hemoraji ve dişeti kanaması dahil), disfaji Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, ince bağırsak tıkanıklığı, diyare, konstipasyon, karın ağrısı, kusma, bulantı

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış Yaygın: Hepatoselüler yaralanma, anormal karaciğer fonksiyon testleri, hiperbilirubinemi Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği	Yaygın: Kolestaz, hepatotoksisite, hepatoselüler yaralanma, alanin aminotransferazda artış, anormal karaciğer fonksiyon testleri Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, piruritus Yaygın: Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deride hiperpigmentasyon, egzama, eritem Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsü, ciltte renk değişikliği, fotosensitivite reaksiyonu	Yaygın: Deri döküntüleri Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç döküntüsü
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü, kas spazmları, kemik ağrısı, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil), ekstremitede ağrı, miyalji, artralji Yaygın: Eklem şişmesi,	Yaygın: Kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil) Yaygın olmayan: Eklem şişmesi

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil) Yaygın: Hamatüri, idrar retansiyonu, idrar kaçırma Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu	Yaygın: Renal tübüler nekroz
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, ödem (periferik ödem dahil), pireksi, asteni, influenza benzeri hastalık sendromları hastalık sendromu (pireksi dahil, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik) Yaygın: Göğüs ağrısı, letarji	Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Periferik ödem, pireksi, asteni
Araştırmalar	Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın: C-reaktif protein artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar	Yaygın: Düşme, kontüzyon

â—Šâ—Š Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR

^ Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR

+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil)	Çok yaygın: Pnömoni Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil), bronşit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopeni, nötropeni, lökopeni	Çok yaygın: Trompositopeni, nötropeni, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo azalması	Yaygın: Hiperglisemi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		Yaygın: Duygu durum değişikliği
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi
Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Akut miyokard infarktüsü, atriyal fibrilasyon, kardiyak yetmezlik

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipertansiyon, hematom	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma, konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu, dispepsi	Yaygın: Diyare, bulantı, diş ağrısı
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus	Yaygın: Deri döküntüleri, pruritus
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ve ekstremitelerde ağrı dahil), artralji, miyalji	Yaygın: Sırt ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi, öksürük, faranjit, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı dahil)	Yaygın: Pireksi
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar		Yaygın: Düşme

^ Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

derece nötropeni, SWOGS0777çalışmasındalenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.