1 tablet 25-100 mg klozapin içerir.
Leponex tedavisi, klasik nöroleptiklere intolerans gösteren ya da cevap vermeyen,
tedaviye dirençli şizofrenik hastalarda endikedir.
Klozapin’e veya formülasyondaki diğer maddelere karşı daha önceden mevcut olan
aşırı duyarlılık,Geçmişinde ilaca bağlı toksik ya da idyosenkratik granülositopeni / agranülositoz
(önceki bir kemoterapi ile oluşmuş granülositopeni /agranülositoz dışında).
Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu,
Kontrol altına alınamayan epilepsi
Alkolik ve diğer toksik psikozlar, ilaç intoksikasyonu, koma durumu,
Dolaşım kollapsı ve/veya herhangi bir neden ile oluşmuş MSS depresyonu,
Şiddetli, renal ve kardiyak yetmezlik durumlarında (örn. miyokardit),
Mide bulantısı, anoreksi ve sarılık ile birlikte seyreden aktif karaciğer hastalığı,
ilerleyen karaciğer hastalığı ve hepatik yetmezlik durumlarında kontrendikedir.
Özel ihtiyati ölçümler :
Leponex’in agranülositozla olan ilişkisi nedeniyle aşağıdaki önlemlerin alınması
gereklidir:
Kemik iliği fonksiyonunda önemli ölçüde baskı yaptığı bilinen ilaçlar Leponex ile
birlikte kullanılmamalıdır. Buna ilaveten, uzun etkili depo antipsikotiklerin Leponex’le
birlikte kullanımı önlenmelidir. Çünkü kemik iliğini baskılayabilme olasılığı olan
potansiyel miyelosupresif olabilecek bu ilaçların vücuttan hızla uzaklaştırılmaları
mümkün olmamaktadır. Örn: Granülositopeni.
Geçmişte primer kemik iliği problemi olmuş hastalarda Leponex tedavisi hastaya
yararı muhtemel riskten daha fazla ise uygulanmalıdır. Leponex ile tedaviye
başlanmadan önce hastalar bir hematolog tarafından dikkatle kontrol edilmelidir.
İ
yi huylu etnik nötropeni nedeniyle düşük lökosit sayısı olan hastalara özel dikkat
gösterilmeli ve Leponex tedavisi ancak bir hematoloğun onayından sonra
başlatılmalıdır.
Lökosit sayımı ve mutlak nötrofil granülosit izlenmesi : Sadece normal lökosit sayımı
ve normal mutlak nötrofil sayımı ( lökosit sayımı ≥ 3500/mm3 ve mutlak nötrofil sayımı
≥ 2000/mm3) olan hastaların tedaviye başlamalarını sağlamak amacıyla Leponex
tedavisine başlamadan 10 gün önce hastalarda lökosit sayımı ve lökosit formülü
yapılmalıdır. Leponex tedavisine başladıktan sonra 18 hafta boyunca her hafta
lökosit ve mümkünse mutlak nötrofil sayımı yapılmalıdır. Daha sonraki tedavi
süresince ve Leponex tedavisinin tümüyle kesilmesinden 1 ay sonrasına kadar da en
azından ayda bir lökosit ve mutlak nötrofil sayımlarına devam edilmelidir. Her
konsültasyonda hastaya, herhangi bir enfeksiyon, ateş, boğaz ağrısı ya da diğer
soğuk algınlığı türü semptomlar başladığında derhal doktoruna başvurması
hatırlatılmalıdır. Bir enfeksiyonun semptomu ya da belirtisi ortaya çıktığında hemen
diferansiyel kan sayımı yapılmalıdır.
Düşük lökosit ve mutlak nötrofil sayısı: Leponex ile tedavinin ilk 18 haftası süresince
lökosit sayımı 3500/mm3 ve 3000/mm3 arasında bir değere ve /veya mutlak nötrofil
sayısı 2000/mm3 ve 1500/mm3 arasında bir değere düşerse haftada en az 2 defa
hematolojik değerlendirme yapılmalıdır. Leponex tedavisine 18 hafta devam
edildikten sonra lökosit sayımı 3000/mm3 ve 2500/mm3 arasında bir değere ve /veya
mutlak nötrofil sayısı 1500/mm3 ve 1000/mm3 arasında bir değere düşerse haftada
en az 2 defa hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.Leponex tedavisi sırasında lökosit ölçümü ilk yapılan ölçüme göre belirgin bir düşme
göstermiş ise, lökosit sayımı tekrarlanmalı ve lökosit formülü yapılmalıdır. Belirgin bir
düşme lökosit sayısında bir defada 3000/mm3 veya daha fazla ya da tekrarlanan
ölçümler sırasında 3 hafta içinde toplam 3000/mm3 veya daha fazla bir düşüş olarak
tanımlanır.
Leponex ile tedavinin ilk 18 haftası süresince lökosit sayımı 3000/mm3‘ün altına ve
mutlak nötrofil sayısı 1500/mm3’ün altına düştüğünde ve Leponex ile tedavinin ilk 18
haftası sonrasında lökosit sayımı 2500/mm3’ün altına ve mutlak nötrofil sayısı
1000/mm3’ün altına düştüğünde Leponex tedavisinin derhal kesilmesi gereklidir.
Hastalarda soğuk algınlığı benzeri semptomlar veya enfeksiyonu çağrıştıran diğer
semptomların olduğu durumlarda, lökosit sayımı ve lökosit formülü günlük olarak
yapılmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir. Leponex tedavisi kesildikten sonra
hematolojik iyileşme sağlanana kadar hematolojik izleme gereklidir.
Eğer Leponex kullanımı bırakılmışsa ve lökosit sayımı 2000/mm3 ’ün altında ise
ve/veya nötrofil granülosit 1000/mm3 altına düşmüşse tecrübeli bir hematolog
öncülüğünde durum kontrol altına alınmalıdır. Eğer mümkünse hasta özel
hematolojik birimlere götürülerek koruyucu izolasyon uygulanmalıdır. Hastaya GMCSF
(granülosit-makrofaj koloni stimulan faktörü) veya G-CSF (granülosit koloni
stimulan faktörü) uygulanması endike olabilir. Nötrofil sayısı 1000/mm3 üstüne
çıktığında koloni stimülan faktörü tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.
Yukarıda belirtildiği gibi lökosit sayımı düşHematolojik: Leponex tedavisinde granülositopeni ve agranülositoz bir risk
faktörüdür. Her ne kadar ilacın kesilmesi ile genellikle geri dönüşümlü olsa da,
agranülositoz sepsise yol açabilmekte ve öldürücü olabilmektedir. Olguların çoğunda
(yaklaşık %85’i) tedavinin ilk 18 haftasında ortaya çıkar. Hayatı tehdit edici
agranülositoz gelişimini önlemek için ilacı kesmek gerektiğinden lökosit ölçümlerinin
(Bkz : Uyarılar/Önlemler) düzenli olarak yapılması zorunludur.
Özellikle tedavinin ilk haftalarında nedeni bilinmeyen lökositoz ve/veya eozinofili
oluşabilir. Leponex çok nadiren trombositopeniye neden olabilir.
Leponex ile tedavi edilen hastalarda izole vakalarda çeşitli lösemi türleri bildirilmiştir.
Ancak, ilaç ve görülen lösemi türü arasında nedensel bir ilişkiye ait bir bilgi
bulunmamaktadır. Bildirilen lösemi görülme insidansı bu hastalıkların genel
popülasyonda görülme insidansından daha fazla değildir.
Merkezi sinir sistemi: Yorgunluk, sersemlik hali ve sedasyon en sık görülen yan
etkiler arasındadır. Baş dönmesi ve baş ağrısı da oluşabilir.
Leponex, diken ve dalga komplekslerinin oluşumunu da içeren EEG değişikliklerine
neden olabilir. Doza bağımlı olarak epilepsi eşiğini düşürür ve miyoklonik kasılmalara
ya da jeneralize konvülsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha çok hızlı doz
artırımında ve daha önceden epilepsisi olan hastalarda görülür. Bu durumda doz
düşürülmeli ve gerekirse antikonvülsan tedavi başlatılmalıdır. Kemik iliği
fonksiyonunu deprese edici etkisi nedeniyle karbamazepin kullanılmamalı ve diğer
antikonvülsif ilaçlar kullanıldığında farmakokinetik ilaç etkileşimleri göz önünde
tutulmalıdır.
Leponex nadiren konfüzyon, yerinde duramama, ajitasyon ve deliryuma neden
olabilir.
Leponex tedavisine bağlı olarak oluşan ekstrapiramidal semptomlar oluşabilir ancak,
klasik nöroleptik tedavisinden daha az sıklıkta ve daha hafif olarak görülürler. Rijidite,
tremor ve akatizi bildirilmiş ancak akut distoni Leponex tedavisinin yan tesiri olarak
tanımlanmamıştır.
Daha önceden diğer antipsikotiklerle tedavi görmüş olan ve halen Leponex tedavisi
altındaki hastalarda çok nadiren tardif diskinezi vakaları bildirilmiş ancak nedensel bir
ilişki kurulamamıştır.
Lityum veya diğer MSS’ni aktive edici ajanlarla birlikte ya da tek başına Leponex
alanlarda nöroleptik malign sendrom vakaları rapor edilmiştir.
Otonom sinir sistemi: Ağız kuruluğu, görme bulanıklığı, terleme ve vücut ısısında
düzensizlikler gözlenmiştir. Tükürük salgısında artış göreceli olarak sık rastlanan bir
yan etkidir.
Kardiyovasküler sistem: Özellikle tedavinin ilk haftalarında senkop ile beraber veya
senkop olmadan taşikardi ve postural hipotansiyon görülebilir. Daha seyrek olmakla
beraber hipertansiyon oluşabilir. Çok ender olarak dolaşım kollapsı bildirilmiştir (Bkz:
Uyarılar/Önlemler ve İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler). EKG değişiklikleri
olabilir. İzole vakalarda bazen ölümcül de olabilen kardiyak aritmi, perikardit ve
miyokardit (eozinofili ile birlikte olan ya da olmayan) bildirilmiştir. Bu nedenle,
Leponex tedavisi sırasında istirahat halinde devam eden ve beraberinde aritmiler,
nefes darlığı veya kalp yetmezliğine ait belirti ve semptomlar meydana gelirse,
miyokardit tanısı düşünülmeli ve bu durum kanıtlanırsa Leponex ile tedavi
kesilmelidir.
Nadir vakalarda tromboembolizm rapor edilmiştir.
Solunum sistemi: İzole vakalarda dolaşım kollapsı ile birlikte olan veya olmayan
solunum depresyonu veya durması görülmüştür (Bkz: Uyarılar/Önlemler ve İlaç
etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler).
Nadiren disfajisi olan hastalarda veya akut doz aşımının sonucu olarak alınan
yiyeceğin aspire edilmesi görülebilir.
Gastro-intestinal sistem: Bulantı, kusma, kabızlık ve çok nadiren ileus görülebilir.
Karaciğer enzimlerinde kısa süreli, asemptomatik artışlar ve nadiren hepatit ve kolestatik sarılık oluşabilir. Çok nadir olarak ani hepatik nekroz rapor edilmiştir.
Sarılık oluşursa Leponex tedavisi kesilmelidir
Farmakodinamik ilişkili etkileşmeler
Kemik iliği fonksiyonunu ciddi bir şekilde baskılayıcı etkisi olan ilaçlarla birlikte
Leponex kullanılmamalıdır (Bkz: Uyarılar/Önlemler).
Leponex, narkotikler, antihistaminikler ve benzodiyazepinler gibi MSS depresanları
ile MAO inhibitörlerinin ve alkolün merkezi etkisini artırabilir.
Benzodiyazepin veya herhangi bir psikotropik ilaç alan (veya yakın zamanda almış)
hastalarda Leponex tedavisi başlatıldığında dolaşım kollapsı riski artabileceğinden
özel dikkat gösterilmesi tavsiye edilir. Bu hastalarda ender durumlarda ciddi kardiyak
ve/veya solunum arresti görülebilir.
Aditif etkilerin oluşma olasılığı nedeniyle, özellikle antikolinerjik, hipotansif veya
respiratuvar depresan etkilere sahip ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Lityum veya diğer MSS aktive edici ajanlarla birlikte kullanımı nöroleptik malign
sendromun (NMS) gelişme riskini artırabilir.
Anti-α-adrenerjik özellikleri nedeniyle Leponex norepinefrin veya diğer alfa-adrenerjik
ajanların kan basıncını yükseltici etkilerini azaltabilir ve epinefrinin presör etkisini
tersine çevirebilir.Leponex'in valproik asitle birlikte kullanıldığı vakalarda bazen ender ancak ciddi
epilepsi nöbetleri ve bu arada daha önce epileptik olmayan hastalarda bu tür
nöbetlerin başladığı bildirilmiştir. Bu etkiler olasılıkla, mekanizması bilinmeyen
farmakodinamik bir etkileşim sonucudur.
Farmakokinetik ilişkili etkileşmeler
Klozapin özellikle 1A2 ve 3A4 olmak üzere birçok sitokrom P450 enziminin
substratıdır. Bir tek izoform üzerindeki etkiden kaynaklanabilecek metabolik etkileşim
riski, bu nedenle önemsenmemektedir. Yine de, söz konusu enzimlerin indüktörü
veya inhibitörü olan ilaçlarla birlikte Leponex kullanılırken, ihtiyatlı olmak gerekir.
Sitokrom P450 2D6’ya bağlandığı bildirilen trisiklik antidepresanlar, fenotiyazinler ve
tip Ic anti-aritmikler ile klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.
Sitokrom P450 enzim indüktörü olarak bilinen ilaçlarla birlikte kullanılması,
plazmadaki klozapin düzeylerini azaltabilir.
• Karbamazepin, fenitoin ve rifampisin, 3A4 enziminin indüksiyonuna yol açtığı
bilinen ve klozapinle etkileşime girdiği bildirilen ilaçlardandır.
• Omeprazol ve nikotin, bilinen 1A2 indüktörlerindendir. Nikotin alışkanlığının
birdenbire sona erdirilmesi, plazmadaki klozapin konsantrasyonlarını yükselterek
advers etkilerde artışa neden olabilir. Omeprazolle etkileşim, bugüne kadar
bildirilmemiştir.
Sitokrom P450 izoenzimlerinin aktivitesini inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte
kullanılması, klozapinin plazma düzeylerini yükseltebilir.
• Simetidin, eritromisin (3A4) ve fluvoksamin (1A2) klozapin metabolizmasında rol
oynayan başlıca enzimleri inhibe ettikleri bilinen ve bildirilen ilaçlardandır.
• Azol sınıfı antimikotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A inhibitörleri de
plazmadaki klozapin konsantrasyonlarını artırabilir; ancak bu ilaçlarla klozapin
arasında herhangi bir etkileşim, şimdiye kadar bildirilmemiştir.
• Kafein (1A2), klozapinin plazma konsantrasyonunu artırır ve 5 gün kafein
alınmaması, söz konusu konsantrasyonun yaklaşık %50 azalmasına yol açar.
Paroksetin (1A2), sertralin ya da fluoksetin gibi selektif serotonin geri-alım inhibitörleri
(SSRI) ile birlikte ilaç kullanan hastalarda klozapin plazma konsantrasyonlarının
yükseldiği rapor edilmiştir.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Dozaj her hastanın durumuna göre ayrı ayrı düzenlenmelidir. Her hasta için en düşük
etkili doz kullanılmalıdır. Benzodiyazepin ya da seçici serotonin geri-alım inhibitörleri
(Bkz: İlaç etkileşmeleri) gibi Leponex ile etkileşen ilaçları kullanan hastalarda doz
ayarlaması endikedir. Oral uygulama için aşağıdaki doz şeması önerilir.
Başlangıç tedavisi: İlk gün 1 veya 2 kez 12.5 mg (25 mg’lık tabletin yarısı), takip eden
2’inci gün ise 1 veya 2 kez 25 mg tablet verilir. İyi tolere edildiğinde günlük doz, 25
mg ila 50 mg’lık artışlarla yavaş bir şekilde 2-3 hafta içinde günde 300 mg’a ulaşacak
düzeyde artırılır. Daha sonra eğer gerekirse günlük dozda, 4 günlük veya tercihen 1
haftalık aralarla 50 mg ila 100 mg’lık artışlar yapılabilir.
Yaşlılarda kullanımı: Tedaviye başlangıç olarak özellikle düşük dozlarla (ilk gün bir
defada 12.5 mg) başlanması ve sonraki doz artışının günde 25 mg olarak
sınırlandırılması önerilir.
Terapötik doz seviyesi: Hastaların çoğunda antipsikotik etkiye, gün içinde bölünerek
verilen 300-450 mg’lık dozla ulaşılabilir. Bazı hastalar daha düşük dozlarla tedavi
edilebilir, bazı hastalarda ise günlük 600 mg’a çıkılması gerekebilir. Toplam günlük
doz yatma zamanında daha fazla olacak şekilde bölünerek verilir. (İdame dozu için
aşağıya bakınız).
Maksimum doz: Tam terapötik yarar elde etmek için bazı hastalarda dikkatli yapılan
artışlarla (örn. 100 mg’ı geçmemek kaydıyla) günlük 900 mg’a kadar çıkılmasına izin
verilir. Günlük 450 mg’ın üzerindeki dozlarda gelişebilecek istenmeyen advers
etkilerin (özellikle epilepsi nöbetleri) oluşma ihtimali akılda tutulmalıdır.
İ
dame dozu: Maksimum terapötik etkiye ulaşıldıktan sonra hastaların çoğunda idame
tedavisi daha düşük dozlarla gerçekleştirilir. Dozun dikkatli bir şekilde aşağı çekilmesi
tavsiye edilir. Tedaviye en az 6 ay devam edilir. Eğer günlük doz 200 mg’ı
geçmiyorsa akşamları uygulanacak tek doz uygun olabilir.
Tedavinin sonlanması: Leponex tedavisinin bitirilmesi planlandığında dozun 1-2
haftalık bir dönemde giderek azaltılması önerilir. İlacın aniden kesilmesi gerektiğinde
(örn. lökopeni sebebiyle) psikotik semptomların ve baş ağrısı, bulantı, kusma ve
ishal gibi kolinerjik etkinin yeniden ortaya çıkmasıyla (rebound) ilgili semptomların
nüksetmesi açısından hastanın durumu dikkatle gözlenmelidir.
Tedaviye yeniden başlama: Son verilen Leponex dozundan 2 günden daha fazla
süre geçmişse ve tedaviye yeniden başlanacaksa hastalarda tedaviye ilk gün günde
1 veya 2 kez verilen 12.5 mg (25 mg’lık tabletin yarısı) Leponex ile başlanır. Eğer bu
doz iyi tolere edilirse Leponex dozunun terapötik düzeylere titrasyonu başlangıç
tedavisi için tavsiye edilenden daha hızlı bir şekilde olabilir. Ama, daha önce ilk dozla
(Bkz: Uyarılar/Önlemler) solunum veya kardiyak arrest geçirmiş, fakat daha sonra
terapötik doza ulaşana kadar başarılı bir şekilde titrasyon yapılması mümkün olmuş
hastalarda yeniden titrasyon çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.
Klasik nöroleptikler tedavisinden Leponex tedavisine geçiş: Oral nöroleptik tedavisi
altında olan hastalarda Leponex ile tedaviye başlanılacağı zaman önce klasik
nöroleptiğin yaklaşık 1 haftalık bir sürede dozunun azaltılarak kesilmesi tavsiye edilir.
Nöroleptik tamamen kesildikten en az 24 saat sonra Leponex tedavisi yukarıda
açıklandığı şekilde başlatılır. Leponex, diğer nöroleptikler ile birlikte kullanılmamalıdır.
HEKİM KONTROLÜ DIŞINDA KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
İ
stemli veya kazara akut Leponex doz aşımı durumlarında bugüne kadar bildirilen
mortalite % 12’dir. Ölümlerin çoğu 2000 mg’ın üstündeki dozlarda görülmüştür ve
kalp yetmezliği ve aspirasyon pnömonisi ile birliktedir. 10000 mg’lık dozdan sonra
girdiği doz aşımı tablosundan kurtulan hastalar da bulunmaktadır. Ancak, bazı
erişkinlerde ve özellikle de daha önce Leponex kullanmamış hastalarda 400 mg gibi
düşük dozlardan sonra hayatı tehdi
 |
Parkinson Hastalığı
Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış. |
