5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar: Aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan.

ATC kodu: L02BG04

Etki mekanizması:

Tümör dokusunun büyümesinin östrojenin varlığına bağlı olduğu durumlarda östrojen aracılı tümör dokusunun büyümesini elimine eder veya durdurur. Postmenopozal kadınlarda, östrojenler esas olarak adrenal androjenleri (öncelikle androstenedion ve testosteron), östron (E1) ve östradiole (E2) dönüştüren aromataz enzimiyle. Bu nedenle spesifik olarak aromataz enzimini inhibe ederek periferik dokularda ve kanser dokusunda östrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol, steroid olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Enzimin sitokrom P450 alt ünitesinde heme yarışmalı biçimde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder ve bunun sonucunda tüm dokularda östrojen biyosentezi azalır.

Farmakodinamik:

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla %75-78 ve %78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.

İleri evre kanseri olan postmenopozal hastalarda, 0,1 mg ila 5 mg'lık günlük dozlar tedavi edilen tüm hastalarda östradiol, östron ve östron sulfat plazma konsantrasyonları başlangıca göre %75-95 oranında baskılamıştır. 0,5 mg veya daha yüksek dozlarla, birçok östron ve östron sülfat değerinin analizlerde belirleme sınırının altında olması, bu dozlarla daha yüksek östrojen baskılanmasının sağlandığına işaret etmektedir. Östrojen baskılanması bu hastaların tümünde tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol aromataz aktivitesinin inhibisyonunda yüksek spesifiteye sahiptir. Adrenal steroidogenez bozukluğu gözlenmemiştir. 0,1 ila 5 mg 'lık günlük letrozol dozları ile tedavi edilen postmenopozal kadınlar arasında plazma kortizol, aldosteron, 11- deoksikortizol, 17- hidroksiprogesteron ve ACTH konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik açıdan ilgili bir değişiklik tespit edilmemiştir. Günlük 0,1 mg, 0,25 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg'lık dozlarla tedavinin 6 ve 12 haftasından sonra yapılan ACTH stimülasyonu testi, aldosteron veya kortizol üretiminde bir azalmaya işaret etmemiştir. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda 0,1 mg, 0,5 mg ve 2,5 mg'lık tekli letrozol dozlarını takiben plazma androjen konsantasyonlarında (androstenedion ve testosteron) ya da 0,1 mg ila 5 mg 'lık günlük dozları ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda plazma androstenedion konsantrasyonlarında bir değişiklik not edilmemiş olup, bu durum östrojen biyosentezi blokajının androjenik prekürsörlerin birikimine yol açmadığı anlamına gelmektedir. Plazma LH ve FSH düzeyleri hastalarda letrozolden etkilenmez, aynı durum TSH, T4 ve T3 uptake testi ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu için de geçerlidir.

Klinik çalışmalar:

Adjuvan tedavi

Çalışma BIG 1-98

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'in üzerinde posfmenopozal kadınınn aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift- kör bir çalışma olmuştur: A. 5 yıl süreyle tamoksifen B. 5 yıl süreyle letrozol C. 2 yıl süreyle tamoksifenin ardından 3 yıl süreyle letrozol D. 2 yıl süreyle letrozolun ardından 3 yıl süreyle tamoksifen.

Primer sonlanma noktası hastalıksız sağkalım (DFS olayları: Bölgesel nüks, uzak metastaz, invazif kontralateral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, daha önce bir kanser olayı olmadan herhangi bir nedene bağlı ölüm) olurken, sekonder etkililik sonlanma noktaları uzak metastaza kadar geçen süre (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksüne kadar geçen süre olmuştur.

26 ve 60 aylık bir medyan takipte etkililik bulguları

Aşağıdaki veriler, monoterapi kolları ve (A ve B) ve medyan tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay olan medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 ay olan iki geçiş kolundan (C ve D) elde edilen verilere dayanan Primer Çekirdek Analiz (PCA) bulgularını yansıtmaktadır.

5 yıllık DFS oranlan letrozol için %84 ve tamoksifen için %81,4 olmuştur.

Tablo 3 Birinci Temel Analiz: 26 aylık medyan takip ve 60 aylık medyan takip sürelerinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

	Birinci Temel Analiz
	Medyan takip 26 ay			Medyan takip 60 ay
	Letrozol N=4003	Tamoksifen N=4007	HR (%95 GA) P	Letrozol N=4003	Tamoksifen N=4007	HR (%95 GA) P
Hastalıksız sağkalım (birincil) – olaylar (protokol tanımlı)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0.003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Genel	166	192	0,86 (0,70,	330	374	0,87 (0,75,
sağkalım			1,06)			1,01)
(ikincil)
Ölüm sayısı
HR = Tehlike oranı; GA= Güven Aralığı

96 aylık bir medyan takibin bulguları (sadece monoterapi kolları)

Tamoksifen monoterapisiyle karşılaştırmalı olarak letrozol monoterapisinin (adjuvan tedavinin medyan süresi: 5 yıl) etkililiği ile ilgili Monoterapi Kolları Analizinin (MAA) uzun- vadeli güncellemesi Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4 Monoterapi Kolları Analizi: 96 aylık medyan takip süresinde hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

	Letrozol N =2463	Tamoksifen N=2459	Tehlike Oranı (%95 GA)	P Değeri
Hastalıksız sağkalım olayları (birincil)	626	698	0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Uzak metastaza kadar geçen süre (ikincil)	301	342	0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Genel sağkalım (ikincil) - ölümler	393	436	0,89 (0,77, 1,02)	0,08

DFS3'ün sansürlü analizi	626	649	0,83 (0,74, 0,92)
OS'ün sansürlü analizi	393	419	0,81 (0,7)

Ardışık Tedaviler Analizi (STA)

Ardışık Tedaviler Analizi (STA) BIG 1-98'deki ikinci primer soru olan ardışık olarak kullanılan tamoksifen ve letrozolün ardışık uygulanmasının monoterapiye üstün olup olmadığı ele alınmıştır. DFS, OS, SDFS ya da DDFS'de monoterapi ile karşılaştırıldığında tedavi geçişinden kaynaklanan anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 5).

Tablo 5    Başlangıç endokrin ajanı olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın ardışık tedavi analizi (STA geçiş popülasyonu)

	N	Olay sayısı	Tehlike oranı	(%97,5 güven aralığı)	Cox modeli P- değeri
[Letrozol→]Tamoksifen	1460	254	1,03	(0,84, 1,26)	0,72
Letrozol	1464	249
içerir

Randomizasyon iki karşılaştırmalarından hiçbir STA'da DFS, OS, SDFS ya da DDFS'de anlamlı farklılıklar söz konusu olmamıştır (bkz. Tablo 6).

Tablo 6    Hastalıksız sağkalımın randomizasyondan itibaren Ardışık Tedaviler Analizi (STA-R) (ITT STA-R popülasyonu)

	Letrozol→Tamoksifen	Letrozol
Hasta sayısı DFS olayları olan hasta sayısı (protokol tanımı) Tehlike oranı (%99 GA)	1540 330	1546 319
	1,04 (0,85, 1,27)
	Letrozol→Tamoksifen	Tamoksifen

Hasta sayısı DFS olayları olan hasta sayısı (protokol tanımı) Tehlike oranı (%99 GA)	1540 330	1548 353
	0,92 (0,75, 1,12)

Çalışma D2407

Çalışma D2407, letrozol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve serum lipid profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanan açık- etiketli, randomize, çok merkezli onay sonrası güvenlilik çalışması olmuştur. Toplam 263 hasta 5 yıl süreyle letrozol almak üzere ya da 2 yıl süreyle tamoksifen ve ardından 3 yıl süreyle letrozol almak üzere ayrılmıştır.

24. ayda primer sonlanma noktası açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmuş, lomber omur KMY düzeyi (L2-L4) letrozol ile %4,1'lik medyan azalma gösterirken, tamoksifen ile

%0,3'lük bir medyan artış görülmüştür.

Başlangıçta normal KMY bulunan hiçbir hasta 5 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmemiş ve sadece başlangıçta osteopenisi olan 1 hastada (T skoru -1,9) tedavi sırasında osteoporoz gelişmiştir (merkezi inceleme ile değerlendirme).

Kırık oranı bakımından tedaviler arasında anlamlı fark söz konusu olmamıştır: Letrozol kolunda %15 ve tamoksifen kolunda %17.

Tamoksifen kolunda medyan total kolesterol düzeyleri, 16 ay sonra başlangıca kıyasla %16 azalmıştır ve bu azalma takip eden vizitlerde 24 aya kadar korunmuştur. Letrozol kolunda toplam kolesterol düzeyleri zaman içinde nispeten stabil seyrederek her bir zaman noktasında tamoksifen için istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık vermiştir.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok-merkezli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada (MA-17), reseptör- pozitif ya da bilinmeyen primer meme kanseri olan ve tamoksifen ile adjuvan tedaviyi tamamlamış olan (4,5 ila 6 yıl) 5.100 'ün üzerindeki postmenopozal kadın 5 yıl süreyle letrozol ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Primer sonlanma noktası olan hastalıksız sağkalım, randomizasyon ile en erken bölgesel nüks, uzak metastaz ya da kontralateral meme kanseri oluşumu arasındaki interval şeklinde tanımlanmıştır.

Yaklaşık 28 aylık medyan takipte (hastaların %25'i en az 38 ay takip edilmiştir) yapılan ilk planlanmış ara analiz, plasebo ile karşılaştırıldığında letrozolün meme kanseri nüksü riskini

%42 gibi anlamlı biçimde azalttığını göstermiştir (HR 0,58; %95 GA 0,45, 0,76; P=0,00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine yarar gözlenmiştir. Genel sağkalım açısından anlamlı fark ortaya çıkmamıştır: (Letrozol 51 ölüm; plasebo 62; HR 0,82; %95 GA 0,56,

1,19).

Sonuç olarak, ilk ara analizin ardından çalışmanın körlüğü kaldırılmış, açık-etiketli olarak devam etmiş ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izin verilmiştir. Uygun hastaların (körlük kaldırıldığı sırada hastalıksız) %60'ından fazlası letrozole geçmeyi tercih etmiştir. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisini tamamladıktan sonra medyan 3l ayda (aralık 12 ila 106 ay) plasebodan letrozole geçen 1.551 kadını içermiştir. Geçişten sonra medyan letrozol süresi 40 ay olmuştur.

62 aylık medyan takiplerinde yapılan son analiz, letrozol ile meme kanseri nüksü riskinde anlamlı azalmayı doğrulamıştır.

Tablo 7 Hastalıksız ve genel sağkalım (Modifiye edilmiş ITT popülasyonu)

	Medyan 28 ay takipte			Medyan 62 ay takipte
	Letrozol N= 2582	Plasebo N=2586	HR (%95 GA) P değeri	Letrozol N= 2582	Plasebo N=2586	HR (%95 GA) P değeri
Sağkalım
Olaylar	92 (%3,6)	155 (%6)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209 (%8,1)	286 (%11,1)	0,75 (0,63, 0,89)
4-yıllık DFS oranı	%94,4	%89,8		%94,4	%91,4
Sağkalım, herhangi bir sebepten ölümü içerir
Olaylar	122 (%4,7)	193(%7,5)	0,62 (0,49, 0,78)	344 (%13,3)	402(%15,5)	0,89 (0,77, 1,03)
5-yıllık DFS oranı	%90,5	%80,8		%88,8	%86,7
Uzak metastazlar
Olaylar	57 (%2,2)	93 (%3,6)	0,61 (0,44, 0,84)	142 (%5,5)	169 (%6,5)	0,88 (0,70, 1,10)
Genel sağkalım
Ölümler	51 (%2)	62 (%2,4)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (%9,1)	232 (%9,0)	1,13 (0,95, 1,36)

Ölümler

--

--

236 (%9,1)

170 (%6,6)

0,78 (0,64, 0,96)

HR: Risk oranı GA: Güven aralığı

Eşzamanlı olarak kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik alt-çalışmasında, plaseboya kıyasla letrozol ile başlangıç ile karşılaştırıldığında daha fazla KMY azalmaları ortaya çıkmıştır. Tek istatistiksel açıdan anlamlı fark 2. yılda görülmüş ve total kalça KMY düzeyinde meydana gelmiştir (plasebo ile %2'lik medyan azalmaya karşı letrozol ile %3,8'lik medyan azalma).

MA-17 lipid alt-çalışmasında total kolesterol ya da herhangi bir lipid fraksiyonu açısından letrozol ve plasebo arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır.

Güncellenmiş yaşam kalitesi alt-çalışmasında SF-36 ölçeğindeki fiziksel bileşen özet skoru veya mental bileşen özet skoru ya da herhangi bir alan skoru açısından tedaviler arasında anlamlı farklılıklar olmamıştır. MENQOL ölçeğinde, plasebo koluna kıyasla letrozol kolundan anlamlı sayıda daha fazla kadın östrojen eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan bu semptomlardan (sıcak basmaları ve vaginal kuruluk) rahatsız olmuştur (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel açıdan anlamlı fark sergileyen kas ağrıları olmuştur.

Neoadjuvan tedavi

Dört ay süreyle letrozol 2,5 mg ya da yine 4 ay süreyle tamoksifen gruplarına randomize bir şekilde ayrılan 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışma gerçekleştirilmiştir (P024). Başlangıçta tüm hastalarda aşama T2-T4c, N0-2, M0, ER ve/veya PgR pozitif tümörler olduğu görülmüştür ve hastaların hiçbiri meme koruyucu ameliyata uygun bulunmamıştır. Klinik değerlendirmeye dayalı olarak, letrozol kolunda %55 objektif yanıt elde edilirken aynı oran tamoksifen kolunda %36 olmuştur (P<0,001). Bu bulgu ultrason (letrozol %35 karşısında tamoksifen %25, P=0,04) ve mamografi (letrozol %34 karşısında tamoksifen %16, P<0,001) ile istikrarlı bir şekilde doğrulanmıştır. Toplamda, letrozol grubundaki hastaların %45'i ve tamoksifen grubundaki hastaların %35'i meme koruyucu ameliyata girmiştir (P=0,02). Dört aylık pre-operatif tedavi periyodu sırasında letrozol ile

tedavi edilen hastaların %12'si ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların %17'sinde klinik değerlendirmede hastalık progresyonu görülmüştür.

İlk-basamak tedavi

İlerlemiş meme kanseri bulunan posfmenopozal kadınlarda ilk-basamak tedavi olarak letrozol 2,5 mg'ı (letrozol, N=453) tamoksifen 20 mg (N=454) ile karşılaştıran bir kontollü çift-kör çalışma yürütülmüştür. 907 kadında letrozol, ilerlemeye kadar olan süre (primer sonlanma noktası) ve toplam objektif yanıt, tedavi başarısızlığına kadar olan süre ve klinik yarar açılarından tamoksifenden üstün olmuştur.

Tablo 8 32 aylık takipte medyan sonuçları

Değişken	İstatistik	Letrozol N= 453	Tamoksifen N= 454
Progresyona kadar geçen zaman	Medyan	9,4 ay	6 ay
	(Medyan için %95 GA)	(8,9, 11,6 ay)	(5,4, 6,3 ay)
	Risk oranı (HR)	0,72
	(Risk oranı için 95%GA)	(0,62, 0,83)
		P<0,0001
Objektif yanıt oranı (ORR)	Tam yanıt + Kısmi Yanıt	145 (%32)	95 (%21)
	(95% GA için oran)	(28, %36)	(%17, 25)
	Olasılık oranı	1,78
	(%95 GA için olasılık oranı)	(1,32, 2,40)
		P=0,0002

Adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilmiş olup olmadığına bakılmaksızın letrozol için progresyona kadar geçen süre anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. Hastalığın dominant bölgesi fark etmeksizin progresyona kadar geçen süre letrozol için anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. Progresyona kadar geçen medyan süre sadece yumuşak doku hastalığı olan kişilerde letrozol için 12,1 ay ve tamoksifen için 6,4 ay ve visseral metastazları olan hastalarda letrozol için 8,3 ay ve tamoksifen için 4,6 ay olmuştur.

Çalışma tasarımı hastalara, progresyon olduğunda başka bir tedaviye geçme veya çalışmadan ayrılma imkânı tanımıştır. Hastaların yaklaşık %50'si karşı tedavi koluna geçiş yapmış ve çapraz geçişler 36 ay itibariyle tamamen tamamlanmıştır. Çapraz geçişe kadar geçen medyan süre 17 ay (letrozolden tamoksifene) ve 13 ay (tamoksifenden letrozole) olmuştur.

İleri evre meme kanserinin birinci basamak tedavisi olarak letrozol tedavisi, tamoksifen için 30 ay karşısında 34 aylık bir medyan genel sağkalım ile sonuçlanmıştır (log sıra testi P=0,53, anlamlı değil). Letrozolün genel sağkalım üzerinde bir avantajının olmayışı, çalışmanın çapraz geçiş tasarımı ile açıklanabilmektedir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş ilerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda iki letrozol dozunu (0,5 mg ve 2,5 mg) sırasıyla megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi-kontrollü klinik çalışma yapılmıştır.

İlerlemeye kadar olan süre letrozol 2,5 mg vc megestrol asetat arasında anlamlı biçimde farklı bulunmamıştır (P=0,07).

Genel objektif tümör yanıt oranı (%16'ya karşı %24, P=0,04) ve tedavi başarısızlığına kadar olan süre (P=0,04) açısından megestrol asetat ile karşılaştırıldığında letrozol 2,5 mg lehine istatistiksel açıdan anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. Genel sağkalım 2 tedavi kolu arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (P=0,2).

İkinci çalışmada yanıt oranı letrozol 2,5 mg ve aminoglutetimid arasında anlamlı bir fark ortaya koymamıştır (P=0,06). İlerlemeye kadar olan süre (P=0,008), tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (P=0,003) ve genel sağkalım (P=0,002) açısından letrozol 2,5 mg, aminoglutetimidden istatistiksel olarak üstün bulunmuştur.

Erkeklerde meme kanseri

Erkeklerdeki meme kanserinde letrozol kullanımı çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LETRASAN (letrozol), non-steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklorometanda tamamen, etanolde ise kısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim:

Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı:

%99,9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama t: aç karnına 1 saat olmasına karşın tok karnına 2 saat; ortalama C: aç karnına 129 ± 20,3 nmol/L olmasına karşın tok karnına 98,7±18,6 nmol/L). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilim hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayı yemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir.

Dağılım:

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albumine (%55) olmak üzere yaklaşık

%60'tır. Letrozolün eritrositlerdeki konsantrasyonu, plazmadakinin yaklaşık %80'idir. 2,5 mg

%82'sinin değişmemiş bileşik olduğu görülmüştür. Dolayısıyla metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol dokulara hızla ve geniş ölçüde dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1,87 ± 0,47 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine metabolik klirens, letrozol için ana eliminasyon yoludur (CL=2,1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ile karşılaştırıldığında nispeten daha yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2A6'nın letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Minör tanımlanmamış metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı letrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal gönüllülerde 2,5 mg C işaretli letrozolün verilmesini takip eden 2 hafta içinde radyoaktivitenin %88,2 ± 7,6'sı idrarda ve %3,8 ± 0,9'u feçeste tespit edilmiştir. İdrarda 216 saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75'i (dozun %84,7 ± 7,8'i) karbinol metabolitin glukuronatına, yaklaşık %9'u tanımlanmamış iki metabolite ve %6'sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir.

Eliminasyon:

Plazmadaki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük 2,5 mg uygulamasından sonra kararlı durum düzeylerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşır. Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, 2,5 mg'lık tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık olarak 7 kat daha yüksek, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yola çıkılarak öngörülen kararlı durum değerlerinden ise 1,5 ila 2 kat daha yüksek olarak günlük 2,5 mg uygulama ile letrozolün farmakokinetiğinin hafif ölçüde doğrusal olmadığına işaret etmektedir. Kararlı durum düzeyleri uzun zaman içinde devam ettiğinden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı sonucuna varılabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

l0 mg'a kadarki tek oral dozlar (doz aralığı: 0,01 ila 30 mg) ve 1 mg'a kadarki günlük dozlardan (doz aralığı: 0,1 ila 5 mg) sonra letrozolün farmakokinetiği dozla orantılı olmuştur. 30 mg'lık tekli oral dozun ardından EAA değerinde dozla orantılı artışın hafif üzerinde bir artış görülmüştür. Dozla orantılı artışın üzerindeki bu artış olasılıkla metabolik eliminasyon süreçlerinin satürasyonunun bir sonucudur. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günlük 0,1-5 mg) 1 ila 2 ay sonra kararlı durumlara ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonu (24 saatlik kreatinin klirensi 9 ila 116 mL/dk) bulunan 19 gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 2,5 mg'lık tek bir dozun ardından letrozolün farmakokinetiği üzerinde bir etki görülmemiştir. Böbrek bozukluğunun letrozol üzerindeki etkisinin değerlendirildiği yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki pivot çalışmanın (Çalışma AR/BC2 ve Çalışma AR/BC3) verileri üzerinde bir eşdeğişken analizi gerçekleştirilmiştir. Hesaplanan kreatinin klirensi (CLcr) [Çalışma AR/BC2 aralık: 19 ila 187 mL/dk; Çalışma AR/BC3 aralık: 10 ila 180 mL/dk] kararlı durumda letrozol plazma dip düzeyleri (Cmin)

arasında istatistiksel anlama sahip bir ilişki göstermemiştir. Ayrıca, ikinci basamak metastatik meme kanserindeki Çalışma AR/BC2 ve Çalışma AR/BC3'ün verileri de letrozolün CLcr üzerinde advers etkisi yönünde bir kanıt veya böbrek fonksiyonunda bir bozulma göstermemiştir.

Bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda (CLcr ≥10 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir. Ağır böbrek bozukluğu (CLcr <10 mL/dak) olan hastalarda az miktarda bilgi mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal hastalarınkinden %37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri ve t sırasıyla %95 ve %187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan meme kanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksek letrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir.

Bu nedenle, letrozol şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalara dikkatle ve her bir hasta için risk/fayda profili değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

LETRASAN, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.

Letrozol, 2000 mg/kg'a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebep olmuştur.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her iki türde yan etkinin görülmediği düzey 0,3 mg/kg olmuştur.

Dişi sıçanlara oral olarak letrozol uygulanması çiftleşme ve gebelik oranlarında azalma ve implantasyon öncesi kayıpta artışla sonuçlanmıştır.

Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine in vitro ve in vivo olarak yapılan araştırmalar genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.

104 haftalık bir fare karsinojenisite çalışmasında erkek farelerde tedaviyle ilişkili tümörler saptanmamıştır. Dişi farelerde, test edilen tüm letrozol dozlarında genellikle dozla ilişkili olarak benign over granüloza teka hücreli tümör insidansında artış gözlenmiştir. Bu tümörler östrojen sentezinin farmakolojik inhibisyonuyla ilişkili kabul edilmiştir ve dolaşımdaki östrojenin azalması sonucunda artmış LH düzeyine bağlı olabilir.

Letrozol gebe sıçanlarda ve tavşanlarda, klinik olarak anlamlı dozlarda oral uygulama sonrasında embriyotoksik ve fetotoksik etki göstermiştir. Canlı fetüsleri olan sıçanlarda kubbe şekilli kafa ve servikal/sentrum vertebra füzyonu dahil fetal malformasyon insidansı daha yüksek olmuştur. Tavşanlarda fetal malformasyon insidansında bir artış görülmemiştir. Bunun farmakolojik özelliklerinin (östrojen biyosentezinin inhibisyonu) dolaylı bir sonucu mu, yoksa doğrudan bir ilaç etkisi mi olduğu bilinmemektedir (Bölüm 4.3 ve 4.6).

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.