LEUKERAN 2 mg 25 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik and immünomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, nitrojen mustard analogları,

ATC Kodu: L01AA02

Etki mekanizması:

Klorambusil, bifonksiyonel alkilleyici ajan olarak görev yapan bir aromatik azotlu hardal türevidir. DNA replikasyonuna girişimin yanısıra klorambusil sitozolik p53’ün birikmesi ve bunu takiben bir apoptoz tetikleyicinin (Bax) aktive olması suretiyle selüler apoptozu uyarır.

Farmakodinamik etkiler:

Klorambusilin sitotoksik etkisi klorambusilin majör metaboliti fenilasetik asit mustarddan (hardal) kaynaklanır (Bkz. bölüm 5.2)

Direnç mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klorambusil gastrointestinal kanaldan pasif difüzyon ile iyi emilir ve uygulamadan 15-30 dakika sonra tayin edilebilir. Oral klorambusilinin biyoyararlanımı tek doz 10-200 mg uygulamadan sonra %70 ila %100’dür. 12 hastaya 0.2 mg/kg dozunda klorambusilin oral yolla verildiği bir çalışmada, maksimum plazma konsantrasyonuna (492 ± 160 ng/ml) uygulamadan 0.25-2 saat sonra ulaşılmıştır.

Hızlı, tahmin edilebilir klorambusil absorpsiyonunun, klorambusilin plazma farmakokinetiklerinde bireyler arası değişkenlikle uyumlu olarak 15 ve 70 mg arasındaki dozların ağızdan verilmesini takiben nispeten küçük olduğu gösterilmiştir (EAA’da 2 kat hasta-içi değişkenlik ve 2-4 kat hastalar arası değişkenlik).

Klorambusil absorpsiyonu yemekten sonra alındığında azalır. On hastanın katıldığı bir çalışmada yiyecek alımı Cmaks’a erişmede medyan zamanını %100’den daha fazla artırmış, pik plazma konsantrasyonunu %50’den fazla azaltmış ve ortalama EAA(0- ∞ )’yı yaklaşık %27 azaltmıştır.

Dağılım:

Klorambusilin dağılım hacmi yaklaşık 0.14-0.24 L/kg’dır. Klorambusil plazma proteinlerine, başlıca albümine (%98) kovalan olarak bağlanır. Kırmızı kan hücrelerine de kovalan olarak bağlanır.

Biyotransformasyon:

Klorambusil monodikloroetilasyon ve β-oksidasyon ile geniş çapta karaciğerde metabolize edilir; hayvanlarda alkilasyonu aktive eden fenilasetik asit mustard (PAAM) ana metabolit olarak oluşur.

Klorambusil ve PAAM in vivo monohidroksi ve dihidroksi türevlerine parçalanır. Ayrıca klorambusil mono- ve diglutatyonil konjugatlarını oluşturmak üzere glutatyon ile reaksiyona girer.

Klorambusil oral yoldan yaklaşık 0.2 mg/kg vücut ağırlığı dozunda verilmesini takiben bazı hastaların plazmasında henüz 15. dakikada tespit edilmiştir ve 306 ± 73 nanogram/ml’nin ortalama doz ayarlanmış plazma konsantrasyonu (Cmaks) 1 ila 3 saatte görülmüştür.

Eliminasyon: Ortalama plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1.3-1.5 saat aralığındadır ve PAAM için yaklaşık 1.8 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite ve karsinojenite:

Diğer sitotoksik ajanlar gibi klorambusil in vitro ve in vivo genotoksisite testlerine göre mutajeniktir, insanlarda ve hayvanlarda karsinojeniktir.

Fertiliteye etkisi:

Sıçanlarda, klorambusilin spermatogeneze zarar verdiği ve testiküler atrofiye neden olduğu gösterilmiştir.

Teratojenite:

Klorambusil 4 - 20 mg/kg tek bir doz oral uygulamasının ardından; kısa veya kıvrımlı kuyruk, mikrosefali ve eksensefali gibi gelişim anormallikleri, ektrodaktili, brakidaktili, sindaktili ve polidaktili dahil parmak anormallikleri ve kemik boyunda kısalma, bir veya bir kaç bileşeninde eksiklik ayrıca fare ve sıçan embriyolarında ossifikasyon bölgelerinde bütünsel eksiklikler gibi uzun kemik anormalliklerini indüklediği gösterilmiştir Ayrıca klorambusilin sıçanlarda 3-6 mg/kg’lık tek doz intraperitonal enjeksiyonu takiben yavrularda renal bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir.

Beyin ve plazma farmakokinetiği

¹⁴C işaretli klorambusilin sıçanlara oral yoldan uygulanmasını takiben, radyoaktif işaretli materyalin en yüksek konsantrasyonları plazma, karaciğer ve böbreklerde tespit edilmiştir. Klorambusilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra sıçanların serebral dokusunda yalnızca düşük konsantrasyonlarda tespit edilmiştir.

• 6.

  Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

  Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.