5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanýlan ilaçlar. Enjeksiyon için insülin ve analoglarý, uzun etkili.

ATC kodu: A10AE05.

Etki mekanizmasý ve farmakodinamik etkiler

LEVEMIR® Penfill®, çözünür, bazal insülin olarak kullanýlan, uzun etkili bir insülin analogudur.

LEVEMIR® Penfill®'in kan þekerini düþürücü etkisi, insülinin kas ve yað hücrelerindeki reseptörlere baðlanarak glukozun hücre içine giriþini kolaylaþtýrmasýna ve eþ zamanlý olarak karaciðerden glukoz açýða çýkmasýný da inhibe etmesine baðlýdýr.

Tablo 1'de, total ve maksimum farmakodinamik etki için bireyin kendi içindeki varyasyon katsayýsýnda (CV) görüldüðü üzere, LEVEMIR® Penfill®'in etki profili, NPH (Nötral Protamin Hagedorn) insülin ile kýyaslandýðýnda istatistiksel olarak anlamlý derecede daha az deðiþken ve daha öngörülebilirdir.

Tablo 1. LEVEMIRPenfillve NPH insülinin zaman etki profilinin bireylerin kendi içindeki deðiþkenliði

Farmakodinamik son nokta	LEVEMIR Penfill CV (%)	NPH Ýnsülin CV (%)
EAA*	27	68
GÝH**	23	46

*Eðri Altýndaki Alan (EAA) **Glukoz Ýnfüzyon Hýzý (GÝH) LEVEMIR® Penfill® ile yapýlan bütün karþýlaþtýrmalarda p-deðeri <0,001

LEVEMIR® Penfill®'in uzamýþ etkisi enjeksiyon bölgesinde insülin detemir moleküllerinin güçlü birlikteliði ve yað asidi yan zinciri ile albumine baðlanmasý sonucu oluþur. Ýnsülin detemir, NPH insülin ile kýyaslandýðýnda periferik hedef dokularda çok daha yavaþ daðýlýr.

Bu kombine etki uzatma mekanizmalarý, insülin detemirin NPH insüline kýyasla daha tekrarlanabilir absorpsiyonunu ve etki profilini saðlar.



Glukoz infüzyon hýzý (

Ýnsülin enjeksiyonundan itibaren geçen süre (saat) LEVEMIR ........ .0,2 U/kg _—_0,3 U/kg 0,4 U/kg

Þekil 1. Tip 1 diyabetli hastalarda LEVEMIRPenfill'in aktivite profili

Etki süresi günde bir veya iki enjeksiyonla saðlanan doza baðlý olarak 24 saattir. Eðer günde iki kez uygulanýrsa, 2-3 doz uygulamasýndan sonra kararlý durum oluþur. 0,2-0,4 ünite/kg (U/kg) aralýðýndaki dozlar için, LEVEMIR® Penfill®'in maksimum etkisinin %50'sinden fazlasý doz uygulamasýndan sonra 3-4 saatten yaklaþýk 14 saate kadar görülür.

Farmakodinamik cevapta doz orantýsallýðý (maksimum etki, etki süresi, toplam etki) deri altý uygulama sonrasý gözlenmiþtir.

Uzun süreli klinik çalýþmalarda NPH'a kýyasla LEVEMIR® Penfill® ile tedavi sýrasýnda günden güne daha az deðiþkenlik gösteren APG (Açlýk Plazma Glukozu) gösterilmiþtir.

Oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanýlan bazal insülin ile tedavi edilmiþ Tip 2 diyabetli hastalardaki çalýþmalar, LEVEMIR Penfill ile glisemik kontrolün (HbA), NPH insülin ve insülin glarjin ile kýyaslanabilir ve daha az kilo artýþý ile iliþkili olduðunu göstermiþtir, bakýnýz aþaðýdaki Tablo 2. Ýnsülin glarjin ile karþýlaþtýrýlan çalýþmada, LEVEMIR® Penfill®'in günde bir veya iki kez uygulanmasýna izin verilirken, insülin glarjininin günde bir kez uygulanmasýna izin verilmiþtir. LEVEMIR® Penfill® tedavisi alan hastalarýn %55'i, 52 haftalýk çalýþmayý günde iki kezlik rejim ile tamamlamýþtýr.

Tablo 2. Ýnsülin tedavisinden sonra vücut aðýrlýðýnda deðiþiklik

Çalýþma süresi

LEVEMIR Penfill günde bir defa

LEVEMIR Penfill günde iki defa

NPH insülin

Ýnsülin glarjin

20 hafta	+0,7 kg		+1,6 kg
26 hafta		+1,2 kg	+2,8 kg
52 hafta	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

LEVEMIR® Penfill® ile oral antidiyabetik ilaçlarýn kombine tedavisini araþtýran çalýþmalarda, NPH insülinle karþýlaþtýrýldýðýnda LEVEMIR® Penfill® tedavisi %61-65 daha az minör noktürnal hipoglisemi riskiyle sonuçlanmýþtýr.

Oral antidiyabetik ilaçlarla hedefe ulaþamayan tip 2 diyabetlilerde, açýk etiketli bir randomize çalýþma yürütülmüþtür. Çalýþma liraglutid+metformin kullanýlan 12 haftalýk bir hazýrlýk dönemi ile baþlamýþ, hastalarýn %61'i HbA<%7'ye bu dönemde ulaþmýþlardýr. Hedefe ulaþamayan %39'luk hasta grubu 52 hafta boyunca tedavilerine ek olarak günde bir LEVEMIR® Penfill® veya liraglutid+metformin alacak þekilde randomize oldular. Tedaviye LEVEMIR Penfill eklenmesi 52 hafta sonunda HbA'de %7,6'dan %7,1'e ek bir azalma saðlamýþtýr. Hiç major hipoglisemik atak olmamýþtýr. Majör hipoglisemik atak, hastanýn kendisini tedavi edemediði ve glukagon veya i.v glukoz ihtiyacý duyulan atak olarak belirlenmiþtir. Bakýnýz Tablo 3.

Tablo 3. Klinik çalýþma verileri – Liraglutid+metformin tedavisine LEVEMIRPenfilleklenmesi

	Çalýþma haftasý	LEVEMIR Penfill + liraglutid + metformin'e randomize olanlar n=160	liraglutid + metformin'e randomize olanlar n=149	P-deðeri
Baþlangýca göre ortalama HbAdeðiþimi (%)	0-26. hafta	-0,51	0,02	<0,0001
	0-52. hafta	-0,50	0,01	<0,0001
HbA< %7 hedefine ulaþan hasta sayýsý (%)	0-26. hafta	43,1	16,8	<0,0001
	0-52. hafta	51,9	21,5	<0,0001
Baþlangýca göre vücut aðýrlýðýndaki deðiþim (kg)	0-26. hafta	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52. hafta	-0,05	-1,02	0,0416
Minör hipoglisemik ataklar (her hasta yýlý için)	0-26. hafta	0,286	0,029	0,0037
	0-52. hafta	0,228	0,034	0,0011

Tek baþýna veya metformin ile birlikte, bazal insülin tedavisi ile kontrol altýna alýnamayan Tip 2 diyabet hastalarýnda, tedaviye liraglutid (1,8 mg) veya plasebo eklenmesinin etkililik ve güvenliliðinin araþtýrýlmasý amacýyla 26 haftalýk, çift kör randomize bir klinik çalýþma yürütülmüþtür. Hipoglisemi riskini en aza indirmek amacýyla baþlangýçtaki HbA1c deðerleri

≤ %8,0 olan hastalarda insülin dozu %20 oranýnda düþürülmüþtür. Daha sonra hastalarýn, pre- randomizasyon dozundan daha yüksek olmamak þartýyla insülin dozunu titre etmelerine izin verilmiþtir. Hastalarýn (metformin kullananlarýn %97,3'ü) %33'ü (n꞊147) için bazal insülin ürünü LEVEMIR® Penfill®'dir. Bu hastalarda, liraglutid eklenmesi, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda, HbA1c (%6,93'e karþýlýk %8,24), açlýk plazma glukozu (7,20 mmol/1'ye karþýlýk 8,13 mmol/1) ve vücut aðýrlýðýnda daha büyük bir düþüþ (-0,43 kg'a karþýlýk -3,47 kg) ile sonuçlanmýþtýr. Baþlangýç deðerleri bu parametreler için her iki grupta da benzerdir. Minör hipoglisemik ataklarýn gözlenme oraný benzerdir ve ciddi hipoglisemik ataklar her iki grupta da gözlenmemiþtir.

Bazal/bolus insülin tedavisi alan tip 1 diyabetli hastalardaki uzun dönemli çalýþmalarda, LEVEMIR® Penfill® açlýk plazma glukozunu, NPH insüline göre daha iyi düzenlemiþtir. LEVEMIR Penfill ile glisemik kontrol (HbA) NPH insülin ile kýyaslanabilirdir; ayrýca noktürnal hipoglisemi riski daha düþüktür ve kilo alýmý ile iliþkili deðildir.

Bazal bolus insülin tedavisi kullanýlan klinik çalýþmalarda, LEVEMIR® Penfill® ve NPH insülin ile hipoglisemi görülme oranlarý benzerdir. Tip 1 diyabetli hastalarda yapýlan noktürnal hipoglisemi analizleri, NPH insüline göre belirgin olarak daha düþük minör noktürnal hipoglisemi (hastanýn kendini tedavi edebildiði ve 2,8 mmol/l'den düþük kapiler kan glukozu ya da 3,1 mmol/l plazma glukozu ile de gösterilen) riski göstermiþtir; tip 2 diyabette ise bir fark görülmemiþtir.

LEVEMIR® Penfill®'in kullanýmý ile antikor geliþimi gözlenmiþtir. Ancak bu durum glisemik kontrolü etkiliyor gibi gözükmemektedir.

Gebelik

Prospektif, giriþimsel olmayan bir ruhsatlandýrma sonrasý güvenlik çalýþmasýnda, LEVEMIR® FlexPen®'e (n = 727, 680 canlý doðan bebek) veya diðer bazal insülinlere (n = 730, 668 canlý doðan bebek) maruz kalan tip 1 veya tip 2 diyabetli gebe kadýnlar gebelik sonuçlarý açýsýndan izlendi.

Malformasyon sonlaným noktasýnýn bileþenleri açýsýndan LEVEMIR® FlexPen® ile diðer bazal insülinler arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir fark gözlenmemiþtir (majör konjenital malformasyonlar, majör konjenital malformasyonlar veya minör konjenital malformasyonlar nedeniyle indüklenen düþük). Çalýþmadan elde edilen sonuçlar, LEVEMIR® FlexPen®'in diðer bazal insülinlerle karþýlaþtýrýldýðýnda önceden diyabeti olan kadýnlarda olumsuz gebelik sonuçlarý için aþýrý risk ile iliþkili olmadýðýný gösterdi.

LEVEMIR® Penfill®, açýk-etiketli, randomize kontrollü bir klinik çalýþmada çalýþýlmýþ, tip 1 diyabetli gebe kadýnlarda (n=310) bazal-bolus tedavi rejimi ile bazal insülin olarak LEVEMIR® Penfill® (n=152) veya NPH insülini (n=158), NovoRapid® ile kombine kullanmýþlardýr.

Gebeliðin 36. haftasýnda ölçülen HbAdeðerlerine göre LEVEMIR Penfill, NPH insülinden daha etkisiz deðildir ve gebelik boyunca ortalama HbAdüþüþü benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

LEVEMIR® Penfill®'in etkililik ve güvenliliði adolesan ve çocuklarda yapýlan üç randomize kontrollü klinik çalýþmada 12 aya kadar izlenmiþtir (toplamda n=1045); bu çalýþmalar 1-5 yaþ arasý toplam 167 çocuk içermekteydi. Bütün çalýþmalarda bazal-bolus tedavi olarak verildiðinde LEVEMIR Penfill ile saðlanan glisemik kontrolün (HbA), %0,4 eþ-deðerlik sýnýrý kullanýldýðýnda, NPH insülin ve insülin degludec ile karþýlaþtýrýlabilir olduðu gösterilmiþtir. LEVEMIR® Penfill® ile insülin degludec ‘in karþýlaþtýrýldýðý klinik çalýþmada, ketozun eþlik ettiði hiperglisemik ataklarýn oraný LEVEMIR® Penfill® için belirgin olarak daha yüksek bulunmuþtur. Ataklar, hasta baþýna – maruz kalma yýlý olarak sýrasýyla 1,09 ve 0,68 þeklindedir. NPH insüline oranla LEVEMIR® Penfill® kullananlarda daha az kilo alýmý (SS skoru, kilo cinsiyet ve yaþ için düzeltilmiþtir) gözlenmiþtir.

LEVEMIR® Penfill® ile uzun dönemli tedavi sonra antikor oluþumunu deðerlendirmek amacýyla, 2 yaþ üstündeki çocuklarý içeren çalýþma ek olarak 12 ay daha (toplam 24 aylýk tedavi verisi) uzatýlmýþtýr. Ýnsülin antikorlarýnda ilk yýldaki artýþ sonrasý, ikinci yýlda insülin antikorlarý çalýþma öncesi seviyelerin hafifçe üstünde olacak þekilde azalmýþtýr. Sonuçlar antikor geliþiminin glisemik kontrol ve LEVEMIR® Penfill® dozu üzerinde negatif etkisinin olmadýðýný göstermektedir.

Tip 2 diyabetli adolesan hastalar için etkililik ve güvenlilik verileri, çocuklar, adolesanlar, tip 1 diyabetli yetiþkin hastalar ve tip 2 diyabetli yetiþkin hastalar için elde edilen verilerden tahmin edilmektedir. Sonuçlar LEVEMIR® Penfill®'in tip 2 diyabetli adolesan hastalarda kullanýlmasýný desteklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum serum konsantrasyonuna uygulama sonrasý 6 ila 8 saatte ulaþýlýr. Günde iki defa uygulandýðýnda, kararlý serum konsantrasyonlarýna 2-3 doz uygulamasýndan sonra ulaþýlýr. LEVEMIR® Penfill® emiliminde bireyin kendi içindeki deðiþkenliði diðer bazal insülin preparatlarýndan daha azdýr. Deri altýna uygulandýðýnda insülin detemirin mutlak biyoyararlanýmý yaklaþýk olarak %60'týr.

Daðýlým:

LEVEMIR® Penfill®'in daðýlým hacmi (yaklaþýk 0,1 l/kg) yüksek fraksiyonlarda insülin detemirin kanda dolaþtýðýný gösterir.

Ýn vitro ve in vivo protein baðlama çalýþma sonuçlarý insülin detemir ile yað asitleri veya diðer protein baðlayan ilaçlar arasýnda klinik olarak belirgin bir etkileþim olmadýðýný göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Ýnsülin detemirin bozunmasý insan insülinine benzer; oluþan tüm metabolitleri inaktiftir.

Eliminasyon:

Deri altý uygulama sonrasý terminal yarýlanma ömrü, deri altý dokudan absorpsiyon hýzý ile belirlenir. Terminal yarýlanma ömrü doza baðlý olarak 5 ila 7 saat arasýndadýr.

Doðrusallýk:

Terapötik doz aralýðýnda deri altý uygulama sonrasýnda, serum konsantrasyonlarýnda (maksimum konsantrasyon, emilim miktarý) doz orantýsallýðý gözlenmiþtir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik iliþkiler:

Tip 2 diyabetli hastalara kararlý durumda tek doz LEVEMIR® Penfill® 0,5 ünite/kg ile 1,8 mg liraglutid uygulandýðýnda, liraglutid ve LEVEMIR® Penfill® arasýnda farmakokinetik veya farmakodinamik etkileþimler gözlenmemiþtir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaþlýlar (≥65 yaþ):

Yaþlý ve genç hastalar arasýnda LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklýlýk bulunmamýþtýr.

Böbrek ve karaciðer yetmezliði:

Böbrek veya karaciðer yetmezliði olan hastalar ile saðlýklý bireyler arasýnda LEVEMIR® Penfill® 'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklýlýk bulunmamýþtýr. Bu popülasyonlarda, LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetiði kapsamlý olarak çalýþýlmadýðýndan, plazma glukozunun yakýn takibi önerilmektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasýnda LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklýlýk bulunmamýþtýr.

Pediyatrik popülasyon:

LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetik özellikleri küçük çocuklarda (1-5 yaþ), çocuklarda (6-12 yaþ) ve adolesanlarda (13-17 yaþ) araþtýrýlmýþtýr ve tip 1 diyabetik eriþkinler ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Küçük çocuklar, çocuklar, adolesanlar ve yetiþkinler arasýnda farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin bir farklýlýk bulunmamýþtýr.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve geliþme toksisitesi üzerine yapýlan konvansiyonel çalýþmalardan elde edilen klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiþtir. Reseptör afinitesi verileri ve in vitro mitojenisite testleri, insan insülini ile karþýlaþtýrýldýðýnda artmýþ bir mitojenik potansiyele dair herhangi bir kanýt göstermemiþtir.

Diyabet Hastalýðý Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalýktýr.

Belsoðukluðu, Chlamydia ve Frengi Belsoðukluðu, bakterilerin sebep olduðu bir enfeksiyondur. Cinsel iliþki yoluyla bulaþýr ve dölyataðý boynunda, idrar yollarýnda, anüste, makatta ve boðazda enfeksyona sebep olabilir.