LEVERETTE 0.15 mg/0.03 mg 21 film kaplı tablet Klinik Özellikler

262

4,5

Serviks kanseri

Serviks kanseriyle ilgili en önemli risk faktörü kalıcı HPV enfeksiyonudur. Bazı epidemiyolojik çalışmalar uzun süreli KOK kullanımının bu risk artışını daha da artırabileceğini göstermiş olmakla birlikte, bu bulgunun etki karışımı yapan faktörlere, örn. servikal tarama ve bariyer kontraseptif kullanımı dahil cinsel davranışı ne ölçüde atfedilebileceği tartışmalı bir konudur.

Karaciğer kanseri

Seyrek olguda benign ve daha seyrek olguda malign olmak üzere izole olgularda yaşamı tehdit eden intraabdominal kanamaya neden olan karaciğer tümörler LEVERETTE’de bulunanlar gibi hormonal maddelerin kullanımından sonra gözlenmiştir. Üst abdomende şiddetli şikayetler, karaciğer büyümesi veya intraabdominal kanama belirtileri meydana gelirse, ayırıcı tanı karaciğer tümörünü de içermelidir.

Maligniteler hayatı tehdit edebilir ya da ölümcül seyredebilir.

Diğer durumlar

LEVERETTE kullanımı sırasında birtakım kronik hastalıkların zaman zaman kötüleşmesi olasılığı göz ardı edilemez.

Bilinen hiperlipidemiler

Hipertrigliseridemi varlığı ya da aile öyküsü KOK kullanımı sırasında pankreatit bakımından risk artışı olabilir.

Hiperlipidemisi olan kadınlar arteriyel hastalık bakımından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4 ‘ ATE Risk faktörleri’). Bununla birlikte, KOK kullanan kadınlarda rutin tarama yapılması uygun değildir.

Kan basıncı

Hipertansiyon inme ve miyokard enfarktüsüyle ilgili bir risk faktörüdür (bkz. Bölüm 4.4 ‘Arteriyel tromboembolizm (ATE) riski’). KOK östrojen/progesteron kombinasyonları kullanan birçok kadında kan basıncında hafif artış bildirilmiş olmasına karşın, klinik açıdan anlamlı artış nadiren gözlenmektedir. Bununla birlikte, KOK kullanımı sırasında kalıcı hipertansiyon gelişmesi halinde, antihipertansif tedavi komplike olmayan hastalar için 160/100 mm Hg düzeyinde, hedef organ hasarı, tanı almış kardiyovasküler hastalık, diyabet ya da kardiyovasküler risk faktörlerinde artış olanlarda ise 140/90 mm Hg düzeyinde başlatılmalıdır. KOK kullanımına devam edilip edilmemesi konusu daha düşük kan basıncı düzeylerinde kararlaştırılmalıdır ve alternatif kontrasepsiyon tavsiye edilmelidir.

Gebelikle veya önceki KOK kullanımı ile kötüleşen durumlar:

Aşağıdaki koşulların hem gebelikte hem de bir KOK kullanımı ile bozulduğu bildirilmiştir. Aşağıdakilerin herhangi birinin kullanım sırasında meydana gelmesi halinde, LEVERETTE bırakılması değerlendirilmelidir.

•    Kolestaz ile ilişkili sarılık ve/veya kaşıntı

•    KOK’lar safra kesesi taşı oluşumu riskini artırabilir veya mevcut hastalığı kötüleştirebilir.

•    Sistemik lupus eritematozus;

•    Herpes gestasyones

•    Otoskleroza bağlı işitme kaybı;

•    Orak hücre anemisi

•    Renal disfonksiyon;

•    Herediter anjiyoödem

•    Gebelik sırasında veya önceki KOK kullanımı sırasında kadının kötüleşme yaşadığı herhangi bir diğer durum.

Karaciğer fonksiyonlarında bozulma

Karaciğer fonksiyonlarının akut veya kronik bozulmaları, karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmesine kadar KOK kullanımının kesilmesini gerektirebilir. İlk kez gebelikte ya da daha önce seks steroidlerinin kullanımı sırasında oluşmuş olan kolestatik sarılığın tekrarlaması KOK kullanımının sonlandırılmasmı gerektirir.

Diyabet (Vasküler tutulum olmayan)

Vasküler hastalığı olmayan, insüline bağlı kullanan diyabetik hastalar KOK kullanabilir. Ancak tüm diyabetiklerin arteriyel hastalık bakımından artmış risk altında olduğu unutulmamalı ve KOK reçete edilirken bu durum dikkate alınmalıdır. Mevcut vasküler hastalığı olan diyabetiklerin KOK kullanması kontrendikedir (bkz. bölüm ‘4.3 Kontrendikasyonlar’)

KOK’lar periferik insülin direnci ve glukoz toleransı üzerinde etkili olabiliyorsa da, düşük dozlu (<0.05 mg etinilestradiol) KOK kullanan bir diyabetik hastada tedavi rejiminde değişiklikler yapma gerekliliğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak, KOK kullanan diyabetik kadınlar dikkatle gözlenmelidir.

Kloazma

Kloazma, özellikle kloazma gravidarum öyküsü olan kadınlarda bazen gelişebilir. Kloazmaya eğilimi olan kadınlar KOK kullandıkları sürece güneşe veya ultraviyole ışınlarına maruz kalmaktan kaçınmalıdırlar.

Menstrual değişiklikler

Menstrual akışın azalması: Bu durum olağan dışı değildir ve bazı hastalarda olması beklenir. Elbette önceden şiddetli periyod geçirenlerde bu durum yararlı olabilir.

Menstruasyon atlaması: Bazen çekilme kanaması hiç olmaz. Drajeler doğru olarak alındıysa hamilelik muhtemel değildir. Çekilme kanamasında aksama drajeye ara verilen dönemde gerçekleşirse, gebelik olasılığı diğer pakete başlanmadan önce ortadan kaldırılmalıdır. Intermenstrual kanama: Düzensiz kanama (lekelenme veya ara kanama) özellikle kullanımın ilk aylarında ortaya çıkabilir. Bu nedenle, düzensiz kanamaların oluşumu ancak yaklaşık üç döngü süren adaptasyon döneminden sonra önem kazanmaktadır. Önceden düzenli olan döngüler sonrasında kanama düzensizlikleri ortaya çıktığı veya var olan düzensizlikler devam ettiği takdirde, hormonal olmayan nedenler değerlendirilmeli ve malignite veya gebeliğin dışlanması için uygun tanı amaçlı yöntemler kullanılmalıdır. Buna kürtaj da dahildir.

Bazı kadınlarda oral kontraseptifler kesildikten sonra amenore veya oligomenore (özellikle önceden bu tip sorunları olanlarda) gelişebilir. Kadınlar bu olasılık konusunda bilgilendirilmelidir.

Azalmış etkinlik

KOK’ların etkinliği draje alımı unutulduğunda, kusma veya diyare olması halinde (ya da eş zamanlı ilaç tedavilerinde azalabilir.

Depresif duygudurumu ve depresyon hormonal kontraseptif kullanımıyla sık görülen yan etkilerdir (bakınız Bölüm 4.8). Depresyon ciddi olabilir ve intihar davranışı ve intihar için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Duygudurum dalgalanmaları ve depresif semptomlar olması halinde, bu semptomlar tedavinin başlamasından kısa bir süre sonra ortaya çıksa dahi kadınlara doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

Laktoz:

Her bir tablet 84.32 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

¹KHK kullanılmamasına göre levonorgestrel içeren KHK kullanımı için belirlenen yaklaşık 2,3 - 3,6 düzeyindeki bağıl riske dayalı olarak, 10.000 kadın-yıl başına aralığın orta noktası 5-7.”

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Etkileşimler

Enzim indükleyiciler

Mikromozal enzimleri indükleyen ilaçlar (özellikle sitokrom P450 3A4) ile arasındaki etkileşimler seks hormonu klirensinde artışa neden olabilir, bu durum da kırılma kanamalarına ve/veya kontraseptif başarısızlığa yol açabilirler.

Bu ilaçlardan herhangi biriyle kısa süreli tedavi alan kadınların geçici olarak KOK’a ilave olarak bir bariyer yöntemi kullanmaları veya diğer bir kontrasepsiyon yöntemi seçmeleri gerekmektedir. Bariyer yöntemi, eşzamanlı ilaç tedavisi ve bunu takip eden 28 gün süresince kullanılmalıdır. Bariyer yönteminin kullanıldığı dönem bir paketin içeriğini geçecek olursa, draje alınmayan herhangi bir ara verilmeksizin sonraki kutuya başlanmalıdır. Bu durumda, ikinci kutunun sonuna kadar geri çekilme kanaması beklenmemelidir. Hastada ikinci kutunun bitiminden sonraki draje kullanılmayan aralıkta geri çekilme kanaması olmadığı takdirde, sıradaki kutuya devam edilmeden önce gebelik olasılığı dışlanmalıdır.

Hepatik enzim uyarıcılarla indükleyicilerle uzun süreli tedavi gören kadınlarda farklı bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

Aşağıdakilerin KOK’lar ile klinik olarak önemli etkileşimler gösterdiği görülmüştür:

Antiretroviral ajanlar

•    Ritonavir

•    Nelfınavir

•    Nevirapin Antikonvülzanlar

•    Barbitüratlar (fenobarbital dahil)

•    Primidon

•    Fenitoin

•    Karbamazepin

•    Okskarbazepin

•    Topiramat

Antibiyotikler/antifungaller

•    Griseofulvin

•    Rifampisin

Bitkisel ilaçlar

•    San kantaron otu (Hypericum perforatum)

KOK klirensini artıran maddeler (enzimlerin uyarılmasıyla KOK etkililiğinin azalması), örn.: Fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen oksakarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin ve sarı kantaron (St John’s wort) içeren ürünler.

KOK klirensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örn;

KOK ile birlikte uygulandığında birçok HIV/HCV proteaz inhibitörü ve nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri plazma östrojen veya progesteron konsantrasyonlarını azaltabilmekte ya da artırabilmektedir. Bu değişiklikler bazı olgularda klinik açıdan anlamlı olabilir.

KOK klirensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri):

Azol antifungaller (ör. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolidler (ör.klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi kuvvetli ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri östrojen veya progesteron veya her ikisinin de plazma konsantrasyonunu artırabilir.

60 - 120 mg/gün etorikoksib dozlarının 0,035 mg etinilestradiol içeren KHK ile eş zamanlı olarak alındığı takdirde etinilestradiolün plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 1,4 - 1,6 kat arttırdığı görüllmüştür.

KOK’ların diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

KOK’lar diğer bazı ilaçların metabolizmasını etkileyebilir. Bunun sonucu olarak, plazma ve doku konsantrasyonları artabilmekte (örn. siklosporin) veya azalabilmektedir (örn. lamotrijin).

in vitro etinilestradiol hem CYP2C19, CYP1A1 ve CYPlA2’nin geri döndürülebilir inhibitörü, hem de CYP3A4/5, CYP2C8, ve CYP2J2’nin mekanizma temelli inhibitörüdür. Klinik çalışmalarda etinilestradiol içeren hormonal kontraseptifın uygulanması CYP3A4 substratlannın (ör. midazolam) plazma konsantrasyonlarında herhangi bir artışa yol açmaz ya da sadece zayıf bir artışa yol açarken, CYP1A2 substratlannın plazma konsantrasyonları hafif (ör. teofılin) veya orta düzeyde (ör. melatonin ve tizanidin) artabilmektedir.

Not: Olası etkileşimlerin tanımlanması için eşzamanlı ilaçların reçeteleme bilgilerine bakılmalıdır.

Laboratuvar testleri

Oral kontraseptif kullanımı karaciğer, tiroid, adrenal ve renal fonksiyonlara ilişkin biyokimyasal parametreleri, plazma taşıyıcı protein ve lipid/lipoprotein fraksiyonu düzeyleri, karbonhidrat metabolizması parametreleri ve pıhtılaşma ile fıbrinoliz parametreleri gibi bazı laboratuvar testlerinin bulgularını etkileyebilir. Dolayısıyla, laboratuvar personeli laboratuvar testleri talep edildiğinde oral kontraseptif kullanımı konusunda bilgilendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: LEVERETTE yalnızca menarştan sonra endikedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVERETTE doğum kontrolü amacıyla kullanılmaktadır. Kullanıldığı sürece fertiliteyi engeller.

Gebelik dönemi

LEVERETTE’nin gebelikte kullanımı kontrendikedir. LEVERETTE kullanımı sırasında gebelik meydana gelmesi durumunda kullanım durdurulmalıdır. Ancak, yaygın epidemiyolojik çalışmalar ne gebeliğinden önce KOK kullanmış olan kadınların çocuklarında doğumsal kusur riskinde herhangi bir artışı ne de erken gebeliği süresince yanlışlıkla KOK kullanıldığında oluşan bir teratojenik etkiyi göstermemiştir.

LEVERETTE kullanımına yeniden başlarken postpartum dönem sırasında artan VTE riski dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

Kombine oral kontraseptiflerin kullanımı süt miktarında azalmaya ve sütün bileşiminde değişikliğe yol açabileceğinden dolayı laktasyon etkilenebilir. Bu yüzden emziren anne bebeğini sütten kesinceye kadar KOK kullanımı genellikle önerilmemelidir. Kontraseptif steroidler ve metabolitleri küçük miktarlarda süte geçebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanda özel bir risk olduğunu göstermemiştir. Ancak, yine de seksüel steroidlerin hormona bağlı dokuların ve tümörlerin büyümesini uyarabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerinde etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. KOK kullanımının araç ve makine kullanma becerileri üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

LEVERETTE ile en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar mide bulantısı, abdominal ağrı, kilo artışı, baş ağrısı, depresif ruh hali, duygu durum bozukluğu, meme ağrısı, meme hassasiyetidir. Kullanıcıların > %1’inde meydana gelir.

Ciddi advers reaksiyonlar ATE ve VTE’dir.

Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Etinilestradiol/levonorgestrel kullanımı sırasında aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Sıvı tutulumu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresif duygu durumu, duygu durum değişiklikleri Yaygın olmayan: Libido azalması Seyrek: Libido artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Migren

Göz hastalıkları

Seyrek: Kontakt lense toleranssızlık Vasküler hastalıkları

Seyrek: Venöz tromboembolik bozukluklar*, arteryel tromboembolik bozukluklar*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, karın ağrısı Yaygın olmayan: Kusma, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker

Seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Araştırmalar

Yaygın: Kiloda artış Seyrek: Kiloda azalma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Meme ağrısı, meme hassasiyeti

Yaygın olmayan: Memede hipertrofı Seyrek: Vajinal akıntı, memede akıntı

•    -Bir grup KOK’u kapsayan epidemiyolojik çalışmalardan gelen tahmini sıklık.

- ‘ Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar’ aşağıda belirtilen tıbbi kayıtları özetler:

Periferik derin venöz oklüzyonu, tromboz ve embolizm/Pulmoner vasküler oklüzyon, tromboz, embolizm ve enfarktüs/Miyokard enfarktüsü/Serebral enfarktüs ve hemorajik olarak belirtilmeyen inme

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Çok düşük sıklıkta görülen ya da KOK grubuyla ilişkili kabul edilen gecikmiş başlangıçtı semptomları olan advers reaksiyonlar aşağıda sıralanmıştır (Ayrıca bkz. Bölümler “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri"):

KOK kullanan kadınlarda, bölüm 4.4 "Özel kullanım uyarıları ve önlemleri" başlığı altında açıklanan aşağıdaki ciddi advers olaylar bildirilmiştir:

•    Venöz tromboembolik bozukluklar

•    Arteriyel tromboembolik bozukluklar

•    İnme (ör. geçici iskemik atak, iskemik inme, hemorajik inme)

•    Hipertansiyon

•    Karaciğer tümörleri (benign ve malign)

KOK kullanıcılarında meme kanseri tanısının sıklığı çok hafif bir artış göstermiştir. Meme kanseri 40 yaş altı kadınlarda seyrek görüldüğünden, rakamdaki artış genel meme kanseri riskiyle kıyaslandığında düşüktür. KOK kullanımı ile nedensel ilişkisi bilinmemektedir. Daha fazla bilgi için bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar" ve “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri".

Aşağıdaki durumların ortaya çıkışı veya kötüleşmesinde KOK kullanımının ilişkisi sonuçlanmamıştır:

Kolestazla ilgili sarılık ve/veya kaşıntı; safra taşı oluşumu; sistemik lupus eritematozus; herpes gestasyonis; otoskleroza bağlı duyma kaybı; orak hücreli anemi; porfiri; serviks kanseri.

Kalıtsal anjiyoödem izlenen kadınlarda ekzojen östroj enler anjiyoödem semptomlarını uyarabilmekte veya şiddetlendirebilmektedir.

KOK kullanan kadınlarda, glukoz toleransında değişiklik veya periferik insülin direnci üzerinde etki bildirilmiştir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Diğer koşullar

Hipertrigliseridemili kadınlar (KOK’ları kullanılırken pankreatit riski artışı)

•    Hipertansiyon

•    Aşağıdaki durumların ortaya çıkışı veya kötüleşmesinde KOK kullanımının ilişkisi sonuçlanmamıştır: kolestazla ilgili sarılık ve/veya kaşıntı; safra taşı oluşumu; porfiri; sistemik lupus eritematozus; hemolitik üremik sendrom; Sydenham koresi; herpes gestasyonis; duyma kaybıyla ilişkili otoskleroz

•    Kalıtsal anjiyoödem izlenen kadınlarda ekzojen östroj enler anjiyoödem semptomlarını uyarabilmekte veya şiddetlendirebilmektedir.

•    Karaciğer fonksiyonu bozuklukları

•    Glikoz toleransında değişiklik veya periferik insülin direnci üzerindeki etkisi

•    Crohn hastalığı, ülseratif kolit

•    Kloazma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması