5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, erektil disfonksiyonda kullanılan ilaç ATC kodu: G04BE09

Vardenafil erektil disfonksiyonu olan erkeklerde erektil fonksiyonun düzeltilmesi için oral bir tedavidir. Doğal ortamda, yani cinsel uyarıyla penise kan akışını artırarak bozulmuş erektil fonsiyonu geri getirir.

Penil ereksiyon, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, nitrik oksit serbestlenir; bu madde guanilat siklaz enzimini aktive eder ve korpus kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyinde yükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akan kanın artmasını sağlar. cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıyla sentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE'ler) yoluyla degradasyon hızı ile düzenlenmektedir.

Vardenafil insan korpus kavernozumunda en önemli PDE, cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) güçlü ve seçici inhibitörüdür. Vardenafil, PDE5'i inhibe ederek korpus kavernozumda endojen nitrik oksitin etkisini güçlü bir şekilde artırır. Nitrik oksit cinsel uyarıya yanıt olarak serbest bırakıldığında PDE5'in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpus kavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar. Bu sebeple, vardenafilin faydalı terapötik etkilerini oluşturabilmesi için cinsel uyarı gereklidir.

İn vitro çalışmalar vardenafilin, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha güçlü olduğunu göstermiştir. (PDE6'ya göre 15 katın üzerinde, PDE1'e göre 130 katın üzerinde, PDE11'e göre 300 katın üzerinde ve PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 ve PDE10'a göre 1,000 katın üzerinde).

Penil pletismografi (RigiScan) çalışmasında, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon için yeterli olduğu göz önünde bulundurulan ereksiyonlar oluşturmuştur (Rigiscan'de %60 rijidite). Bu bireylerin vardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyasla istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.

Vardenafil, kan basıncında, olguların çoğunda klinik etkilere yol açmayan hafif ve geçici düşüşlere neden olur. 20 mg ve 40 mg vardenafil sonrasında sırtüstü yatar pozisyondaki sistolik kan basıncında ortalama maksimum düşüş, placebo ila karşılaştırıldığında 20 mg vardenafil altında – 6,9 mmHg ve 40 mg vardenafil altında – 4,3 mmHg'dır. Bu etkiler, PDE5 inhibitörlerinin vazodilatör etkileriyle tutarlıdır ve muhtemelen vasküler düz kas hücrelerinde artan cGMP seviyelerinden kaynaklanmaktadır. Tekli ve çoklu 40 mg'a kadar oral dozlarda vardenafil, normal erkek gönüllülerin EKG'lerinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır.

59 sağlıklı erkekte tek doz, çift kör, çaprazlama, randomize bir çalışmada, vardenafil (10 mg ve 80 mg), sildenafil (50 mg ve 400 mg) ve plasebonun QT aralığı üzerindeki etkileri karşılaştırılmıştır. Moksifloksasin (400 mg) etkin bir iç kontrol olarak dahil edilmiştir. QT aralığı üzerindeki etkiler dozdan bir saat (vardenafil için ortalama t) sonra ölçülmüştür. Bu çalışmanın birincil amacı, dozdan 1 saat sonraki zaman noktasında başlangıçtan itibaren, Fridericia düzeltme formülündeki (QTcF=QT/RR1/3) değişiklikle ölçüldüğü gibi, QTc aralığında tek bir 80 mg oral vardenafil dozunun plaseboya kıyasla 10 msn'den daha büyük etkisini dışlamaktır (yani etkisinin olmadığını göstermektir). Vardenafil sonuçları, plaseboya kıyasla 10 ve 80 mg dozlarda QTc'de (Fridericia) 8 msn (%90 GA: 6-9) ve 10 msn (%90 GA:

8-11) artış ve dozdan 1 saat sonra, plaseboya kıyasla 10 ve 80 mg dozlarda QTci'de 4 msn (%90

GA: 3-6) ve 6 msn (%90 GA: 4-7) artış göstermiştir. T'ta, vardenafil 80 mg için sadece QTcF'deki ortalama değişiklik belirlenmiş çalışma sınırının dışında olmuştur (ortalama 10 msn,

%90 GA: 8-11). Bireysel düzeltme formülleri kullanıldığında değerlerin hiçbiri limiti aşmamıştır.

44 sağlıklı gönüllüyü içeren ayrı bir pazarlama sonrası çalışmada, 10 mg vardenafilin tekli dozu veya 50 mg sildenafilin tekli dozu, karşılaştırılabilir QT etkisine sahip bir ilaç olan 400 mg gatifloksasin ile eşzamanlı olarak birlikte uygulanmıştır. Hem vardenafil hem de sildenafil her iki ilacın tek başına etkisi ile karşılaştırıldığında Fridericia QTc etkisinde 4 msn (vardenafil) ve

5 msn'lik (sildenafil) artış göstermiştir. Bu QT değişikliklerinin gerçek klinik etkisi bilinmemektedir.

Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet ile yürütülen klinik çalışmalar hakkında ilave bilgi Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tabletin etkililiği ve güvenliliği 12 hafta süreyle tedavi gören randomize 701 erektil disfonksiyon hastasını kapsayan iki çalışmadaki geniş bir popülasyonda ayrı ayrı gösterilmiştir. Hastaların önceden tanımlanan alt gruplardaki dağılımı, yaşlı hastaları (%51), diabetes mellitus öyküsü olan hastaları (%29), dislipidemi (%39) ve hipertansiyonu (%40) kapsamaktadır.

Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet ile yapılan iki çalışmadan havuzlanmış verilerde, IIEF- EF bölgesi skorları plaseboya karşı vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet ile anlamlı olarak daha yüksektir.

Klinik çalışmalarda bildirilen tüm cinsel girişimlerin %71'inde başarılı penetrasyon gerçekleşmiş iken, bu oran plasebo grubunda tüm girişimlerde %44 olarak belirlenmiştir. Bu sonuçlar alt gruplarda, yaşlı hastalarda (%65), diabetes mellitus öyküsü olan hastalar (%63), dislipidemi öyküsü olan hastalarda (%66) ve hipertansiyonu olan hastalarda (%70) da yansıtılmış, tüm cinsel girişimlerde başarılı penetrasyon bildirilmiştir.

Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet kullanımında bildirilen tüm cinsel girişimlerin yaklaşık

%63'ü ereksiyonun korunması açısından, plasebo kontrollü cinsel girişimlerin yaklaşık %26 olan oranına kıyasla, başarılı olmuştur. Önceden tanımlanan alt gruplarda, vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet kullanımında bildirilen tüm girişimlerin %57'si (yaşlı hastalar), %56'sı (diabetes mellitus öyküsü olan hastalar), %59'u (dislipidemi öyküsü olanlar) ve %60'ı (hipertansiyon öyküsü olan hastalar) ereksiyonun korunması açısından başarılı olmuştur.

Klinik çalışmalar hakkında ilave bilgi

Klinik çalışmalarda, vardenafil erektil disfonksiyonu (ED) olan ve birçoğunda çoklu eşlik eden hastalık tabloları bulunan 18-89 yaş aralığındaki 17.000'den fazla erkek hastaya uygulanmıştır. 2500'den fazla sayıda hasta, vardenafil ile 6 ay ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir. Bu hastaların 900'ü 1 yıl ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir.

Aşağıdaki hasta grupları temsil edilmiştir: yaşlı (%22), hipertansiyonu olan hastalar (%35), diabetes mellitus (%29), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiyovasküler hastalıklar (%7), kronik pulmoner hastalık (%5), hiperlipidemi (%22), depresyon (%5), radikal prostatektomi (%9). Aşağıdaki gruplar klinik çalışmalarda iyi temsil edilmemiştir: yaşlı (>75 yaş, %2,4) ve belirli kardiyovasküler rahatsızlıkları olan hastalar (bkz. bölüm 4.3). CNS hastalıkları (omurilik yaralanması hariç), şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar, pelvik cerrahi (sinirleri koruyucu prostatektomi hariç), veya travma veya radyoterapi ve hipoaktif cinsel istek veya penil anatomik deformiteler ile ilişkili klinik çalışma yapılmamıştır.

Pivotal çalışmalar dahilinde, vardenafil ile tedavi (film kaplı tabletler) plaseboya kıyasla ereksiyon fonksiyonu sonuçlarında iyileşme göstermiştir. Doz alımından sonra dört ila beş saate kadar cinsel ilişki deneyen az sayıda hastada penetrasyon ve ereksiyonun sürdürülmesi başarı oranı sürekli olarak plasebodan yüksektir.

Erektil fonksiyon bozukluğu olan geniş bir erkek popülasyonu ile yapılan sabit dozlu çalışmalarda (film kaplı tabletler) üç aylık bir çalışma periyodunda plasebo alan hastaların

%49'una kıyasla, hastaların %68'inde (5 mg), %76'sında (10 mg) ve %80'inde (20 mg) başarılı penetrasyonlar sağlanmıştır (SEP 2). Bu geniş ED popülasyonunda ereksiyonu koruma becerisi plasebo alan hastalardaki %29'a kıyasla, %53 (5 mg), %63 (10 mg) ve %65 (20 mg) olarak verilmiştir.

Majör etkililik çalışmalarından toplanmış verilerde, vardenafil ile başarılı penetrasyon yaşayan hastaların oranı aşağıdaki gibidir: psikojenik erektil fonksiyon bozukluğu (%77-87), karışık erektil fonksiyon bozukluğu (%69-83), organik erektil fonksiyon bozukluğu (%64-75), yaşlılar (%52-75), iskemik kalp hastalığı (%70-73), hiperlipidemi (%62-73), kronik pulmoner hastalık (%74-78), depresyon (%59-69) ve eşzamanlı olarak anti-hipertansifler ile tedavi edilen hastalar (%62-73).

Diabetes mellitusu olan hastalar ile yürütülen bir klinik araştırmada vardenafil, 10 mg ve 20 mg dozlarında, erektil fonksiyon alan skorunu, başarılı bir cinsel ilişki için yeterince uzun bir ereksiyon sağlama ve sürdürme yeteneğini ve penis sertliğini plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. Üç aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda ereksiyon oluşması ve koruma becerisi için yanıt oranları 10 mg'da %61 ve %49 ve 20 mg'da %64 ve %54 iken plasebo alan hastalarda

%36 ve %23'tür.

Prostatektomi sonrası hastalarda yapılan klinik bir çalışmada vardenafil, 10 mg ve 20 mg dozlarında, erektil fonksiyon alanı skorunu, başarılı bir ilişki için yeterince uzun bir ereksiyon sağlama ve sürdürme yeteneğini ve penis sertliğini plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. Üç aylık tedaviyi tamamlayan hastalar için, ereksiyon oluşması ve sürdürme becerisi için yanıt oranları 10 mg'da %47 ve %37 ve 20 mg'da %48 ve %34 iken plasebo alan hastalarda %22 ve

%10'dur.

Omurilik yaralanması olan hastalarda yürütülen değişken dozlu klinik bir çalışmada vardenafil erektil fonksiyon alanı skorunda, başarılı bir ilişki için yeterince uzun bir ereksiyon sağlama ve sürdürme yeteneğini ve penis sertliğini plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. Normal IIEF alanı skoruna (≥ 26) dönen hasta sayısı plaseboda %9 iken vardenafilde %53'tür. Ereksiyon oluşması ve sürdürme becerisi için yanıt oranları, üç aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda, plasebo için %41 ve %22 iken vardenafil için %76 ve %59 olup, bu oranlar klinik ve istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0,001).

Uzun dönem çalışmalarda vardenafilin güvenliliği ve etkililiği korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Biyoeşdeğerlik çalışmaları, vardenafil 10 mg ağızda dağılan tabletin vardenafil 10 mg film kaplı tablet ile biyolojik olarak eşdeğer olmadığını göstermiştir. Bu nedenle ağızda dağılan formülasyon, vardenafil 10 mg film kaplı tablet ile eşdeğer olarak kullanılmamalıdır.

Emilim:

Vardenafil film kaplı tablette, vardenafil oral uygulamadan sonra bazı erkeklerde on beş dakika gibi kısa bir sürede, gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonları ile hızla emilir. Bununla birlikte açlık koşullarında oral dozlamanın uygulamaların %90'ında maksimum plazma konsantrasyonuna 30 ila 120 dakikada (medyan 60 dakika) ulaşılır. Ortalama mutlak oral biyoyararlanım %15'tir. Oral uygulama sonrasında vardenafil EAA ve Cdeğerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.

Vardenafil film kaplı tabletler yağ içeriği yüksek bir öğün (%57 oranında yağ içeren) ile alındığında, absorbsiyon oranı azalır, medyan tdeğeri bir saat artar ve Cdeğeri ortalama

%20 azalır. Vardenafil EAA değeri etkilenmez. Normal bir öğünden sonra (%30 yağ içeren), vardenafil emilim hızı ve boyutu (t, C, ve EAA) açlık koşullarındaki uygulama ile karşılaştırıldığında değişmemiştir.

LEVITRA 10 mg ağızda dağılan tablet susuz uygulandıktan sonra vardenafil hızlı bir şekilde emilir. C'a ulaşmak için medyan süre 45 ila 90 dakika arasında değişkenlik sergilemiştir ve film kaplı tablet ile karşılaştırıldığında benzer ya da az miktarda gecikmiştir (8 ila 45 dakika arası). Film kaplı tabletlere kıyasla 10 mg ağızda dağılan tablet ile, ağız boşluğunda az miktarda ilacın lokal oral emiliminin bir sonucu olarak, ortalama vardenafil EAA'sı %21 ila %29 (orta

yaşlı ve yaşlı ED hastaları) ya da %44 (genç sağlıklı bireyler) artmıştır. Ağızda dağılan tablet ve film kaplı tablet arasında ortalama Carasında tutarlı bir fark bulunmamaktadır.

Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tableti yüksek yağ içerikli öğünle beraber alan hastalarda, vardenafil EAA ve tdeğerleri üzerinde bir etki gözlenmemiştir; ancak tokluk koşullarında vardenafil C'ı %35 azalmıştır. Bu sonuçlara dayanarak vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet yemeklerden önce ya da sonra alınabilir.

Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet su ile alınırsa, EAA %29 azalır, Cdeğişmeden kalır ve medyan tsusuz alımlara kıyasla 60 dakika kadar kısalır. Vardenafil 10 mg ağızda dağılan tablet sıvı olmadan alınmalıdır.

Dağılım:

Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.

Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (vardenafil ya da M1 için yaklaşık %95). Hem vardenafil hem de M1 için, bu protein bağlanması toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı bireylerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun %0,00012'sinden daha fazlası bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

Film kaplı tabletteki vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla ve bazı CYP3A5 ve CYP2C izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik metabolizasyona uğrar.

İnsanlarda dolaşımdaki majör metabolit (M1) vardenafilin desetilasyonundan kaynaklanır ve yaklaşık 4 saatlik plazma eliminasyon yarı ömrüyle daha fazla metabolizmaya maruz kalmaktadır. M1'in bir kısmı, sistemik dolaşımda glukuronit formundadır. Metabolit M1, vardenafil ile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profili ve vardenafile kıyasla yaklaşık %28 oranında in vitro PDE5 inhibitör potensi sergilemektedir, bu da yaklaşık %7'lik bir etkililik katkısıyla sonuçlanmaktadır.

LEVITRA 10 mg ağızda dağılan tableti alan hastalarda vardenafilin ortalama terminal yarılanma ömrü 4 – 6 saat arasında değişmiştir. Metabolit M1'in eliminasyon yarı ömrü, ana ilaca benzer şekilde 3 ila 5 saat arasındadır.

Eliminasyon:

Vardenafilin toplam vücut klerensi 56 L/saat'tir ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 4-5 saat civarındadır. Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan dozun yaklaşık %91-95'i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan dozun yaklaşık %2- 6'sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral uygulama sonrasında vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi: 30-80 mL/dak), vardenafil farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL/dak) gönüllülerde, böbrek yetmezliği olmayan gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmış ve ortalama Cdeğeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafil maruziyeti (EAA ve C) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2). Vardenafilin diyaliz gereksinimi olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh A ve B), vardenafil klerensi karaciğerdeki yetmezliğin derecesiyle orantılı olarak azalmıştır. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A), ortalama EAA ve Cdeğerleri, sağlıklı kontrol deneklerine sırasıyla %17 ve %22 oranında artmıştır. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, ortalama EAA ve Cdeğeri sırasıyla %160 ve %133 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) vardenafilin hepatik klerensi, daha genç yaştaki (18-45 yaş) gönüllülerdekine kıyasla düşük bulunmuştur. Ortalama olarak, vardenafil film kaplı tablet kullanan yaşlı erkeklerin, genç erkeklerden %34 daha yüksek bir Cdeğeri ve

%52 daha yüksek bir EAA değerine sahip olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Vardenafil ağızda dağılan tablet kullanan yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) vardenafil EAA ve Cdeğerleri 45 yaş ve altındaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla %31 ila %39 ve %16 ila %21 düzeyinde artmıştır. Vardenafilin, 45 yaş ve altı ya da 65 yaş ve üzeri hastalarda on günlük süre boyunca günde bir kez alınan 10 mg'lık ağızda dağılan tablet kullanımını takiben plazmada birikmediği saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlara yönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.