LEVRAL 1000 mg 50 efervesan tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

• 4 yaşın üstündeki çocuk ve yetişkin epilepsi hastalarında ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde,

• 12 yaşın üstündeki juvenil myoldonik epilepsili adolesan ve erişkin hastalarda myoklonik nöbetlerde,

• Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ek-tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Monoterapİ

16 yaş üstü adolesanlar ve yetişkinler:

Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 250 mg’dır. Bu doz, iki hafta sonra günde iki defa 500 mg’lık bir başlangıç tedavi dozuna artırılmalıdır. Klinik yanıta göre, doz iki haftada bir günde iki defa 250 mg kadar artırılabilir. Maksimum doz günde iki defa 1500 mg’dır.

Ek tedavi

Yetişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg veya üstündeki adolesanlar (12-17 yaş):

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki defa 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden İtibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre, günlük doz günde iki defa 1500 mg’a kadar artırılabilir. Doz değişimleri 2-4 haftada bir, günde iki defa 500 mg olmak üzere artırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş) çocuklarda kullanımında başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 10 mg/kg’dır.

Klinik cevap ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg ‘a çıkartılabilir. Doz değişimleri 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg üzerindeki çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.

Hekim ağırlık ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

Çocuklar ve adolesanlar için tavsiye edilen dozaj

(1) 50 kg veya üzeri ağırlığa sahip çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

LEVRAL’i bir bardak suda eritiniz. Sonra bardağı tamamıyla İçiniz. LEVRAL yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.

50 kg ve üstündeki eriksinler ve adolesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[(140-yaş)J x ağırlık (kg)

CLcr=--------------------------------------------------------(x 0.85 kadınlar)

72 x serum kretanin (mg/dl)

Doz ayarlaması aşağıdaki tabloya göre yapılır. Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr(ml/dak/1.73mJ)=-x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması

(2) Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilmektedir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

Bu tavsiye, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmayı baz almaktadır.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezlikliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Ağır karaciğer yetmezliklerinde kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir.
Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <70 mL/dak olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

LEVRAL, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

LEVRAL, diğer pirolidon türevlerine veya bu ilacın içeriğindeki diğer yardımcı maddelere karşı hipersensitivitesi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVRAL tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınlmasıdır. (Örn: erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak)

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir.

Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun sureli etkileri bilinmemektedir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastaların (4- 16 yas) %14’ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25’in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan erişkin ve çocuk hastaların sırası İle %26 ve %21’inde bildirilmiştir. LEVRAL, idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin ve adölesanlarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında, absans sıklığına etkisi olmamıştır.

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı acısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir

Aspartam için uyan

LEVRAL’de aspartam bulunmaktadır. Aspartam bir fenilalanin kaynağıdır. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

Sodyum için uyan

Bu tıbbi ürün her dozunda 136,9 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar İçin göz Önünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol için uyan

LEVRAL sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın diğer antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin, pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu İlaçların da levetirasetamın farmakokinetiğinİ etkilemediklerini göstermektedir.

Böbrek tübüllerinde salgılanmayı bloke eden bir ajan olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aynı zamanda aktif tübüler sekresyonla atılan ilaçların da metabolitin renal klerensi düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn., steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokİnetigini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarinin birlikte kullammının levetirasetamın farmakokinetiğine etkisi yoktur. Levetirasetam 2000 mg/gün digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Protrombin zamanı değişmemiştir.

Antasitlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi saptanmamıştır.

Gıdalar, levetirasetam emilim miktarını etkilememektedir, ancak emilim hızı hafifçe azalmaktadır.

Levetirasetamın alkol ile etkileşimine yönelik bir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşim kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ile 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, beraberinde uygulanan karbamazepin ve valproik asidin dengeli-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin levetirasetam klerensini % 20 oranında arttırdığını göstermiştir. Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaç etkileşim çalışmalarının yapıldığına dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVRAL ’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVRAL ile tedavi edilen hamile kadınların klinik acıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Gebelik dönemi

LEVRAL, hamilelik boyunca çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVRAL ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVRAL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar VfiiıkHiı Pirmmiffnin f-n<-nlr nmıtırinn fnyrtnr.t v*> IKVPAI r^lavitinin prrrHre.n anns acısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda levetirasetam oral formülasyonlan ile yürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre; levetirasetam grubunda hastaların %46.4unde; plasebo grubunda ise hastaların %42.2’sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, levetirasetam gruplarında hastaların %2.4’ünde, plasebo gruplarında hastaların %2’sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde, acık bir doz-yanıt ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır.

Monoterapi çalışmasında, hastaların %49.8’inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans’dır.

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir çalışmada, levetirasetam ya da plasebo uygulanan pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla, %55.4 ve %40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise, sırasıyla, levetirasetam ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve bas ağnsı’dır. Pediyatrik Hastalardaki güvenlilik bulgulan, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6’ya karşılık %38.6), levetirasetamın erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda erişkinlerdeki ne benzerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kor, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yas arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.

Ancak uzun sureli acık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış Ölçütleri başlangıçtan daha kotu olmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde (4¬ 65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastaların %39.2’sinde, plasebo grubunda hastaların %29.8’inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki halsizlikti. Klinik çalışmaların (erişkinler ve çocuklar) veya ilacın pazara çıkmasının ardından kazanılan deneyimden elde edilen levetirasetam ile muhtemelen ilişkili olduğu kabul edilmiş istenmeyen etkiler ve bunların dağılımı şu şekildedir:

Çok yaygın (Sl/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşullan

Çok yaygın: Asteni / yorgunluk

Sinir sistemi bozukluklan

Çok yaygın: Somnolans

Yaygın: Amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağrısı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, hafıza yetmezliği Pazarlama sonrası deneyim: Parestezi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal dalgalanmalar, düşmanca davranış / saldırganlık, insomni, sinirlilik / irritabilite, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler

Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozukluklan, kızgınlık, anksiyete, konftizyon,

halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Pazarlama sonrası deneyim: Pankreatit

Karaciğer-safra bozukluklan

Pazarlama sonrası deneyim: Karaciğer yetmezliği, hepatit, anormal karaciğer fonksiyon testi
Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Yaygın: Anoreksi (anoreksi riski levetirasetam topiramat ile birlikte uygulandığında daha yüksektir), kilo artışı

Pazarlama sonrası deneyim: Kilo kaybı

Kulak ve labirent bozukluklan

Yavan: Vertigo__

Göz bozukluklan

Yaygın: Çift görme, bulanık görme

İskelet-kas ve bağ dokusu bozukluklan

Yaygın: Kas ağrısı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedür al komplikasyonlar

Yaygın: Kazaya bağlı yaralanmalar

Enfeksiyonlar

Yaygın: Enfeksiyon, nazofarenjit

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Öksürük artışı

Deri ve deri altı doku bozukluklan

Yaygın: Eritendi deri döküntüsü, ekzama, kaşıntı

Pazarlama sonrası deneyim: Alopesi, birçok vakada levetirasetam tedavisi kesildiğinde iyileşme gözlenmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Yaygın: Trombositopeni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Yüksek dozda LEVRAL alimini takiben alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, biline bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak mide boşaltılmalıdır. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır. Hemodiyaliz uygulanabilir, diyaliz ekstraksiyon etkinliği levetriasetam için %60 ve primer metabolit için %74’tür.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.