LEVRAL 500 mg 50 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antiepileptik İlaçlar ATC Kodu: N03AX

Etkin madde, levetirasetam, pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidon asetamidin S- enantiyomeri), bilinen antiepileptik etkin maddelerle benzerliği bulunmamaktadır.

Etki Mekanizması

Levetirasetam bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyometri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği bulunmamaktadır. Etki mekanizması

bilinmemektedir, ancak mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizması ile benzerliği

+2

bulunmamaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalar, levetirasetamın intranöronal Ca

+2

konsantrasyonunu, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöronal depolardan

+2

Ca salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA- ve glisin-gated akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Çözünürlüğü ve geçebilme yeteneği yüksek bir madde olan levetirasetam farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür.
Tekrarlanan dozlarda, ilacın klerensinde bir değişiklik olmaz. İlacın farmakokinetik profili sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Tam ve doğrusal gastrointestinal emilimi sayesinde, levetirasetam plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle, plazma seviyesindeki takibine gerek yoktur.
Yetişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir bağlantı olduğu görülmektedir (Oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyonları oranları 1 ile 1.7 arasında değişmektedir).

Emilim:

Levetirasetam oral yoldan alındıktan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve biyoyararlanımı % 100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) 1,3 saat sonra ulaşır. İki gün boyunca günde iki uygulamanın ardından kararlı duruma geçilmiştir.

1000 mg’lık tek dozun ve günde iki defa tekrarlanan 1000 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 ^g/mL’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdalarla değişmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metaboliti (asetamit grubunun enzimatik hidrolizi ile oluşan karboksilik asit metaboliti; diğer ismi ile ucb L057), plazma proteinlerine % 10’dan düşük oranda bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5-0,7 l/kg’dır (toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir).

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize olmamaktadır. Majör metabolik yolağı (dozun % 24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin açığa çıkarılmasında, insan karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamamaktadır. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil çok sayıda dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057’i farmakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metaboliti tanımlanmıştır. Biri, pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun % 1,6’sı) ve diğeri ise pirolidin halkasının açılması (dozun % 0,9’u) ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler sadece dozun % 0,6’sını oluşturmaktadır.

İn vivo çalışmalarında, levetirasetam veya primer metaboliti için enantiyometrik bir dönüşüm kanıtlanmamıştır.

İn vitro çalışmalarında, levetirasetamın ve primer metabolitinin majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının, glukuronil transferaz ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonuna yol açmamıştır.
Bu nedenle, levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların enzim indüksiyonu bakımından levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Plazmadaki yarılanma ömrü, yetişkinlerde 7±1 saat olup doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmemektedir. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 mL/dakika/kg’dır. Verilen dozun % 95’i vücuttan idrar yoluyla atılır (yaklaşık olarak dozun % 93’ü 48 saat içinde atılır).
Verilen dozun % 66’sı değişmeden idrar yoluyla atılır. Dozun sadece % 0,3’ü dışkı yoluyla atılır.
Levetirasetam ve birincil metabolitin idrar yoluyla kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozun % 66 ve % 24’üne tekabül eder.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mL/dakika/kg’dır. Bu durum levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; birincil metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan Levetirasetam’ın farmakokinetik profili lineer ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Tam ve lineer emilimi sayesinde, Levetirasetam’ın plazma seviyesi mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle plazma seviyesi takibine gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlı hastalarda farmakokinetik:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak % 40 artmakta ve 10-11 saate çıkmaktadır.

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik:

6-12 yaş aralığındaki epileptik çocuklara 20 mg/kg tek doz verilmesini takiben, levetirasetamın yarılanma ömrü 6 saat olmuştur. İlacın saptanan vücut klerensi epileptik yetişkinlere göre % 30 daha yüksektir.

4-12 yaş arasındaki epileptik çocuklara 20 ile 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozların verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 0,5 - 1,0 saat sonra ulaşır. Eğrinin altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için doz orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi

1,1 mL/dakika/kg’dır.

Böbrek Yetmezliği: Hem levetirasetam hem de onun birincil metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük doz ayarının yapılması tavsiye edilmektedir.

Anürik son devre böbrek yetmezliğine sahip erişkin hastalarda yarılanma ömrü interdialik ve intradialitik periyodlar boyunca sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat’tir.

Karaciğer Yetmezliği: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın klerensi ile ilgili bir değişiklik yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastaların çoğunda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensi, %50’den fazla bir azalma göstermiştir.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik olmayan veriler; güvenlik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik ile ilgili geleneksel çalışmalar temelinde insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Klinik çalışmalarda yan etkiler gözlenmemiştir; fakat sıçanlarda ve onlarınki kadar olmasa da farelerde insanlarınkine benzeyen bir maruz kalma seviyesinde yan etkiler gözlenmiştir.
Karaciğer değişimleri, kilo artışı ve santrilobüler hipertropi, yağlı infiltrasyon ve plazmada artmış karaciğer enzimleri gibi adaptif tepkileri endike eden klinik çalışmalarda olası uygunluk gösterir.
Sıçanlardaki reproduktif toksisite çalışmalarında, levetirasetam toksisite gelişimini (iskelet varyasyonlarında artış/ önemsiz anormallikler, gecikmeli büyüme, artmış pup mortalite) insanlarınkine benzer ya da daha fazla maruz kalma seviyesinde uyarır. Tavşan cenin etkileri (embriyonik ölüm, artmış iskelet anormallikleri ve artmış malformasyonlar) maternal toksisitenin varlığında gözlenmiştir. Tavşanlarda etkinin olmadığı seviyedeki sistemik maruziyet insanlarınkinin 4-5 katıdır.

Sıçanlarda ve köpeklerdeki neonatal ve genç hayvan çalışmalarında, standart gelişimde ya da insanlar için tavsiye edilenin 30 katı olan 1800 mg/kg / gün’e kadar olan dozlardaki olgunlaşmanın bitim noktasında hiçbir yan etki görülmemiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.