LIMITEN 320 mg 98 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(AT|)’den meydana getirilen anjiyotensin II (AT2
)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2
reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afınitesi, AT2
reseptörüne olanın yaklaşık 20 000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I’ i anjiyotensin Il’ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 7.9’a karşı % 2.6). ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5’i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %
19.0’ı, ADE inhibitor tedavisi görenlerin %
68.5’i ile karşılaştırılmıştır (p<0.05).

Valsartan. diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Absorbe edilen miktar oldukça değişken olduğu halde, ağızdan alman valsartan hızla emilir, ancak emilen miktar çok değişik olabilir. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23’tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) %48 kadar azalır, ancak dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları bakımından, ilacı aç kamına ve tok kamına alan gruplar arasında fazla bir fark yoktur. Ancak EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Valsartan. başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. Kararlı durumdaki dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 17 litre). Plazma klerensi. karaciğerden geçen kan miktarı (saatte yaklaşık 30 litre) göz önünde tutulduğunda nispeten yavaştır (saatte yaklaşık 2 litre).

Biyotransformasyon:

Valsartan. çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2
alfa<l saat ve i\a
beta yaklaşık 9 saat). Plazma klerensi, karaciğerden geçen kan miktarı (saatte yaklaşık 30 litre) göz önünde tutulduğunda nispeten yavaştır (saatte yaklaşık 2 litre).

Eliminasyon:

Emilen valsartan dozunun %70’i dışkı ve %30’u idrarla, başlıca değişikliğe uğramamış şekilde vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, az miktarda birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Ağızdan alınan hidroklorotiyazid, hızla emilir (tmaks
yaklaşık 2
saattir); süspansiyon ve tablet formülasyonlarının emilim karakteristikleri birbirine benzer. Hidroklorotiyazidin yemeklerle birlikte alınmasının, açlık durumuna kıyasla sistemik biyoyararlanımı artırdığından söz eden yayınlar kadar, azalttığından söz eden yayınlar da vardır. Ancak bu etkiler hafiftir ve klinikte önemi azdır.

Dağılım:

Dağılım ve emilim kinetikleri genellikle, terminal yarı-ömrün 6-15 saat arasında değiştiği bir bi-eksponansiyel azalma kinetiği şeklinde tarif edilmiştir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid biyotransformasyona uğramaz, fakat böbrekte hızla elimine olur.

Eliminasyon:

Oral hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı %60-80’dir; emilen dozun >%95’i değişmemiş olarak idrarla; yaklaşık %4’ü ise bir hidroliz ürünü olan 2-amino-4-kloro-m-benzendisülfonamid olarak vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Terapötik alanda ortalama EAA artışı lineer olup kullanılan dozla orantılıdır. Tekrarlanan doz kullanımında hidroklorotiyazid kinetiği değişmez ve günde tek doz şeklindeki kullanımda birikim minimaldir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir, ama bunun klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) olan ve diyaliz uygulanan hastalarda valsartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Hidroklorotiyazidin renal klerensinde pasif fıltrasyon ve böbrek tübülleri içerisine aktif sekresyon söz konusudur. Vücuttan neredeyse tamamı böbrek yoluyla uzaklaştırılan bir bileşikten beklendiği üzere, böbrek fonksiyonu hidroklorotiyazid kinetiği üzerinde belirgin etkiye sahiptir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmaJa. valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur. Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çeşitli hayvan türlerinde valsartan, hidroklorotiyazid ve valsartan + hidroklorotiyazid kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, sistemik toksisiteye veya hedef-organ toksisitesine ait hiçbir kanıtla karşılaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid. eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofili ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375-400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere, daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir.

Her iki türde de renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle marmosetlerde olmak üzere, uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen 2 bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik-öncesi bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, 2 bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir. Ancak valsartan ve hidroklorotiyazid mutajen, klastojen ve karsinojen etki bakımından ayrı ayrı değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.