LINEJECT 600 mg/300 ml IV infüzyonluk çözelti (1 adet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolid’in in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23 S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcuspneumoniae için ölçüldüğünde in vivo PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantrasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafılokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur.

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafılokoklar Streptococcus agalactiae *

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perjringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus suşları

Dirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Morcücella catarrhalis Neisseria suşları Enterobactericeae Pseudomonas suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae’ya karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafılakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23 S rRNA’de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç enterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafılakoklar’da rapor edilmiştir. Bu genellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman enfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağı bilinmeyen bakteriyemi_T ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşma kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin için sırasıyla %89,3 (134/150) ve %84,5 (60/71)’dir (%95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler:

Linezolid temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yolla verilebilir.

Günde 2 kere 600 mg’lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve C_min değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/1 ve 3,68 [2,68] mg/1 olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg’lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/1 ve 6,15 [2,94] mg/1 olarak belirlenmiştir. Kararlı durum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla 1,2:1,0 ve 0,55:1.0’dır. Kararlı durum Cmaks’da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:1,0’dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:l,0’dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasvon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasvon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total kİ erensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yanlanma ömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı PNU-142586, %10’u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık %6’sı PNU-142586 ve %3’ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yanlanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlanndan sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması

(Standart Deviasyon)

* Tek doz için EAA = EAAO-(co); çoklu doz için = EAA0-[tgr]

X Veri dozu 625 mg’a göre normalize edilmiştir, IV doz 0,5 saatTik infüzyonla verilmiştir.

Cmaks= maksimum plazma konsantrasyonu; C_min= minimum plazma konsantrasyonu; T_maks= Cmaks’a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t’A= eliminasyon yanlanma ömrü; CL= sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara göre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yeni doğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg verilen yeni doğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır. Bununla birlikte, söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adölesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulanan adölesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şandan olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik konsantrasyonlar BOS’ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonlan olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlarda daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte, linezolidin ortalama yanlanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerin üzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg’lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artış olmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin ana metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normal böbrek fonksiyonu olan veya hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg’lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586’nm farmakokinetiği, hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafıf-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofısi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlannın olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofı gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde stemal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır.

Fetüs vücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda, fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAATar temelinde beklenen insan maruziyetinden 0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde matemal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 Ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 Ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın T sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve yaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli doz uygulaması ve genotoksi sitenin bulunmaması ışığında, karsinoj eni site/onkoj eni site çalışmaları yapılmamıştır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.