5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH05

Etki mekanizması:

Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP'nin (glukagon benzeri peptid-1, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4'ün (Dipeptidil peptidaz 4, EC 3.4.14.5) inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degrade edilirler. Her iki inkretin hormonu da glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer almaktadır. İnkretinler gün boyunca düşük bazal bir düzeyde salgılanır ve yemeklerden hemen sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal ve yüksek kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırırlar. Ayrıca GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltarak, hepatik glikoz çıkışının azalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4 ile geri dönüşümlü bir şekilde çok etkin bağlanır ve böylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artışa ve uzamaya yol açar. Linagliptin glikoza bağımlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır. Böylece, glikoz homeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır ve DPP-4'e selektivitesi in vitro olarak, DPP-8 veya DPP-9 aktivitesine kıyasla

10.000 kattan fazladır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

5.239 Tip 2 diyabetli hastayı kapsayan ve bunlardan 3.319 hastanın linagliptin aldığı 8 adet Faz III randomize kontrollü çalışmada, etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Çalışmalarda linagliptin tedavisi alan 65 yaş ve üzerinde 929, hafif renal bozukluğu olan 1.238 ve orta dereceli renal bozukluğu olan 143 hasta vardır. Günde bir kez linagliptin uygulaması, vücut ağırlığında klinik olarak belirgin bir değişiklik yapmadan glisemik kontrolü klinik olarak anlamlı düzeyde iyileştirmiştir. Cinsiyet, yaş, renal bozukluk ve vücut kütle indeksi (BMI) dahil farklı altgruplar arasında glikozillenmiş hemoglobin A(HbA) düzeyindeki düşmeler benzer oranlardadır. HbAbaşlangıç değerlerinin daha yüksek olduğu durumlarda HbAdüzeyinde düşme daha fazladır. Havuzda toplanmış çalışmalara ait verilerin analizinde, HbAdüzeylerindeki düşmelerin Asyalı hastalarla (%0,8), beyaz ırktan olan hastalar (%0,5) arasında anlamlı şekilde farklı olduğu tespit edilmiştir.

Metformin tedavisi için uygun olmayan hastalarda linagliptin monoterapisi

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Günde bir kez 5 mg linagliptin ile yapılan tedavi, HbAbazal değeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbAdüzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,69 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, metformin tedavisi intolerans nedeni ile uygun olmayan veya böbrek bozukluklarına bağlı olarak kontrendike olan hastalarda yapılan 18 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada da değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, ortalama HbA1c bazal değeri yaklaşık %8,09 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında -%0,57 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin açlık plazma glikoz (AKŞ) düzeyinde de, plasebo ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Metformin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ile linagliptin kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbAortalama bazal değeri yaklaşık % 8 olan hastalarda HbAdüzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,64 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir.

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisinin yeterli olmadığı hastalarda, 5 mg linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbAortalama bazal değeri yaklaşık % 8,14 olan hastalarda HbAdüzeylerinde anlamlı düzelme (plasebo ile karşılaştırıldığında -%0,62 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki tokluk glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur.

Metformin ve empagliflozin kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) ya da 25 mg (n=217)) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, 5 mg linagliptinin ekleme tedavisi şeklinde 24 hafta süreyle verilmesi, uyarlanmış ortalama HbAdeğerlerinde, başlangıca göre sırası ile, %-0,53 (ekleme olarak verilen plasebo tedavisine göre anlamlı farklılık %-0,32 (%95 GA - 0,52, -0,13) ve

%-0,58 (ekleme olarak verilen plasebo tedavisine göre anlamlı farklılık %-0,47 (%95 GA -0,66,

-0,28) oranında düşme sağlamıştır. Başlangıç HbA≥ %7 olan ve 5 mg linagliptin ile tedavi edilen hastaların, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyük bir oranı, hedef HbAdeğeri olan < %7'ye ulaşmıştır.

İnsülin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi

Tek başına insülin veya insülinin metformin ve/veya pioglitazon ile kombinasyonu tedavisine eklenen 5 mg linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin, ortalama başlangıç değeri %8,3 olan HbAdeğerlerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,65). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz seviyesi (AKŞ) üzerinde de anlamlı iyileştirme sağlamış ve plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların daha büyük bir kısmı hedef HbAdüzeyi olan <%7 değerini sağlamıştır. Bu değere stabil bir insülin dozu (40,1 IU) ile ulaşılmıştır. Vücut ağırlığı gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Plazma lipidleri üzerindeki etki ihmal edilebilir düzeydedir. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir (linagliptin: %22,2, plasebo: %21,2).

Metformin tedavisine eklenen linagliptinin 24 aylık verilerinin glimepirid ile karşılaştırılması Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yapılan bir çalışmada, tedaviye 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Ortalama bazal HbAdeğeri %7,69 olan hastalarda, HbAdüzeyindeki ortalama düşmeler; linagliptin ile %-0,16 ve glimepirid ile %-0,36 olarak saptanmıştır, ortalama tedavi farklılığı %0,20'dir (%97,5 GA: 0,09, 0,299). Hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda (%7,5) glimepirid grubuna (%36,1) göre anlamlı olarak daha düşüktür. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıç değerlerine göre anlamlı bir ortalama azalma gözlenmiş, buna karşılık glimepirid uygulanan hastaların vücut ağırlığında başlangıç değerlerine göre anlamlı bir artış olmuştur (-1,39'a karşılık +1,29 kg).

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda tedaviye linagliptin eklenmesi, 12 hafta süreli plasebo kontrollü veriler (stabil mevcut tedavi) ve 40 hafta süreli plasebo kontrollü uzatma (uyarlanabilir mevcut tedavi)

Linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, şiddetli renal bozukluğu olan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 12 hafta süreli bir çift kör çalışmada plaseboya karşı çalışılmıştır. Çalışma sırasında daha önce uygulanmakta olan glisemi tedavileri stabil tutulmuştur. Hastaların çoğunluğu (%80,5) mevcut tedavi, tek başına veya sülfonilüre, glinid ve pioglitazon gibi diğer oral antidiyabetiklerle kombine olarak insülin kullanmaktaydı. Daha sonra, uygulanmakta olan antidiyabetiklerin doz ayarlamalarına izin verilen 40 haftalık bir izleme dönemi uygulanmıştır.

Linagliptin tedavisi, HbAortalama bazal değeri yaklaşık %8,2 olan hastalarda HbAdüzeylerinde anlamlı düzelmeler (12 haftanın sonunda, plasebo ile karşılaştırıldığında, %-0,59 değişiklik) sağlamıştır. 52 haftanın sonunda HbA'de plaseboya göre gözlenen değişiklik oranı

%-0,72'dir.

İki grup arasında vücut ağırlıkları açısından önemli bir fark olmamıştır. Hipoglisemi insidansı, asemptomatik hipoglisemik olaylardaki artışa bağlı olarak, linagliptin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yüksektir. Şiddetli hipoglisemik olaylar açısından gruplar arasında bir farklılık yoktur.

Tip 2 diyabeti olan yaşlı kişilerde (≥70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin

Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (≥70 yaş) linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, arka plan tedavisi olarak metformin ve/veya sülfonilüre ve/veya insülin tedavisi almıştır. Alınmakta olan antidiyabetik ilaçların dozu ilk 12 hafta süresince stabil tutulmuş ve sonrasında doz ayarlamalarına izin verilmiştir. Linagliptin, %7,8 olan bazal HbAdüzeylerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (24 hafta sonra, plasebo ile karşılaştırıldığında %-0,64 değişiklik). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikozunda (AKŞ) da plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı iyileştirmeler göstermiştir. Vücut ağırlığı, gruplar arasında anlamlı şekilde değişmemiştir.

Linagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışması (CARMELINA)

CARMELINA, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile KV riskinin arttığı kanıtlanmış olan 6.979 tip 2 diyabet hastasında yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Bu hastalar, bölgesel HbA, KV risk faktörleri ve renal hastalığın bölgesel standartlarını hedef alan standart bakıma ek olarak, 5 mg linagliptin (3.494) veya plasebo (3.485) ile tedavi edilmiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaş ve üzerinde 1.211 (%17,4) hastayı ve renal yetmezliği bulunan 4.348 (%62,3) hastayı kapsamıştır. Popülasyonun yaklaşık %19'unun eGFR değeri

≥45-<60 ml/dk/1,73 m2, %28'inin eGFR değeri ≥30-<45 ml/dk/1,73 m2 ve %15'inin eGFR

değeri <30 ml/dk/1,73 m2'dir.

Başlangıçtaki ortalama HbAdeğeri % 8'dir.

Çalışma, ilk kardiyovasküler ölümün görülmesi veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin (3P-MACE) bileşimi olan primer kardiyovasküler sonlanım noktasında non-inferioriteyi göstermek için tasarlanmıştır. Renal bileşik sonlanım noktası, renal ölüm veya uzun süreli son dönem böbrek hastalığı veya eGFR düzeyinde devamlı olarak %40 veya daha fazla azalma şeklinde tanımlanmıştır.

Medyan 2,2 yıl süreli takip süresinden sonra, linagliptinin uygulamakta olan bakıma eklenmesi ile majör advers kardiyovasküler olay veya renal olay riski artmamıştır. Tip 2 diyabeti olan ve linagliptin kullanmayan hastalardaki normal bakımla karşılaştırıldığında, kararlaştırılmış ek sonlanım noktası olan kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskinde bir artış olmamıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2 CARMELINA çalışmasında tedavi gruplarına göre kardiyovasküler ve renal sonlanımlar

	Linagliptin 5 mg		Plasebo		Tehlike oranı
	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı /1.000 hasta yılı	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı/1.000 hasta yılı	(%95 GA)
Hasta sayısı	3494		3485
Primer KV	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02
bileşik sonlanım					(0,89, 1,17)**
(Kardiyovasküler
ölüm, non-fatal
MI, non-fatal
inme)
Sekonder renal	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04
bileşik sonlanım					(0,89, 1,22)
(Renal ölüm,
SDBH, eGFR
değerlerinde
sürekli olarak
%40 düşme)
Tüm nedenlere	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48	0,98
bağlı ölüm					(0,84, 1,13)
KV ölüm	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Kalp yetmezliği	209 (6)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,9
nedeniyle					(0,74, 1,08)
hastaneye yatış

**Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı

olmama testi

SDBH: Son dönem böbrek hastalığı

Albuminüri progresyonu (normoalbuminüriden mikroalbuminüriye veya makroalbuminüriye değişiklik veya mikroalbuminüriden makroalbuminüriye değişiklik) için yapılan analizlerde, tahmin edilen tehlike oranı, linagliptin için, plaseboya karşı, 0,86'dır (%95 GA, 0,78-0,95).

Linagliptin kardiyovasküler güvenlilik çalışması (CAROLINA)

CAROLINA, artmış KV riski olan veya saptanmış komplikasyonları bulunan erken tip 2 diyabeti olan 6.033 hastada yürütülmüş bir randomize çalışmadır. Hastalar, HbAve KV risk faktörlerinin bölgesel standartlarını hedef alan standart bakıma (hastaların %83'ünde metforminle mevcut tedavi dahil) ek olarak linagliptin 5 mg (3.023) veya glimepirid 1-4 mg (3.010) ile tedavi edilmiştir. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 64'tür ve 2.030 hasta (%34) ≥70 yaşındadır. Çalışma popülasyonu, kardiyovasküler hastalığı bulunan 2.089 (%35) hasta ve böbrek yetmezliği olan (başlangıçtaki eGFR değeri <60 ml/dk/1,73m2) 1.130 (%19) hastayı içermektedir. Başlangıçtaki ortalama HbAdeğeri %7,15'tir.

Çalışma, kardiyovasküler ölüm veya fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin (3P-MACE) ilk ortaya çıkmasının bileşimi olan primer kardiyovasküler sonlanım noktası için, daha aşağı olmama (non-inferiorite) durumunu göstermek üzere tasarlanmıştır.

Medyan 6,25 yıl olan takip süresinden sonra, linagliptin, glimepiride göre, majör kardiyovasküler olay riskini arttırmamıştır (Bkz. Tablo 3). Sonuçlar, metformin kullanan veya kullanmayan hastalarda tutarlıdır.

Tablo 3 CAROLINA çalışmasında tedavi grubuna göre majör kardiyovasküler olaylar (MACE)

ve mortalite

	Linagliptin 5 mg		Glimepirid (1-4 mg)		Tehlike oranı
	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı /1.000 hasta yılı	Hasta sayısı (%)	İnsidans oranı /1.000 hasta yılı	(%95 GA)
Hasta sayısı	3023		3010
Primer KV bileşik	356 (11,8)	20,7	362 (12)	21,2	0,98
sonlanım					(0,84, 1,14)**
(Kardiyovasküler
ölüm, non-fatal
MI, non-fatal
inme)
Tüm nedenlere	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91
bağlı ölüm					(0,78, 1,06)
KV ölüm	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1 (0,81, 1,24)
Kalp yetmezliği	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21
nedeniyle					(0,92, 1,59)
hastaneye yatış

** Tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırının 1,3'ten daha düşük olduğunu göstermek üzere daha aşağı olmama testi

Tüm tedavi dönemi için (medyan tedavi süresi 5,9 yıl), orta veya şiddetli hipoglisemisi olan

hasta oranı linagliptin için %6,5 ve glimepirid için %30,9'dur, linagliptin alan hastaların

%0,3'ünde ve glimepirid alan hastaların %2,2'sinde şiddetli hipoglisemi ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde linagliptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarının verilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda kapsamlı şekilde incelenmiştir. Sağlıklı gönüllülere veya hastalara 5 mg dozda oral linagliptin uygulanmasından sonra hızla absorbe edilir, pik plazma konsantrasyonuna (Medyan T) uygulamadan sonra 1,5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik biçimde azalır, terminal yarılanma ömrü (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatten fazladır) uzundur. Bu durum daha çok linagliptinin DPP-4'e doyurulabilir ve sıkı bağlanması ile ilişkilidir ve ilacın birikmesine bir katkısı yoktur.

Linagliptinin 5 mg tekrarlanan oral dozlarıyla ortaya çıkan birikimi için etkili yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanmasından sonra kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 3. dozdan sonra ulaşılır. İlk dozla karşılaştırıldığında, kararlı durumda uygulanan 5 mg dozları takiben linagliptinin EAA değerinde yaklaşık %33 artış olmuştur. Linagliptin EAA'nın denek-içi ve denekler-arası varyasyon katsayısı küçüktür (sırası ile %12,6 ve %28,5). Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir. Nitekim,

linagliptinin total plazma EAA değeri, dozla orantılı olandan daha az artış gösterirken, bağlı olmayan EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptinin farmakokinetiği, sağlıklı kişiler ve Tip 2 diyabetli hastalarda çoğunlukla benzerdir.

Genel özellikler

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Linagliptin ile birlikte yüksek oranda yağ içeren yemek yenmesi, C'a ulaşma zamanını 2 saat uzatır ve Cdeğerini %15 oranında azaltır, ancak EAA üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cve Tüzerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmez. Bu nedenle linagliptin yemekle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Doku bağlanmasının bir sonucu olarak, sağlıklı kişilere intravenöz tek doz 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 1.110 litredir. Bu durum linagliptinin dokulara geniş ölçüde yayıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyon bağımlıdır, linagliptinin artan konsantrasyonlarıyla DPP-4'e bağlanmasının doyurulabilir olduğunu yansıtan şekilde, 1 nmol/l'de yaklaşık

%99'dan, ≥30 nmol/l'de %75-89'a azalır. DPP-4'ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80'i DPP-4 dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanmıştır, dolayısıyla %20-30'u plazmada serbest halde bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

10 mg dozda oral [14C] linagliptin uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %5'i idrarla atılmıştır. Linagliptin eliminasyonunda metabolizmanın rolü daha az önemlidir. Kararlı durumda, linagliptinin bir ana metaboliti, %13,3'lük rölatif maruziyet ile tespit edilmiştir. Bu metabolit, farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör aktivitesine katkısı yoktur.

Eliminasyon:

Oral [14C] linagliptinin sağlıklı kişilere verilmesini takiben, dozlamadan sonraki 4 gün içinde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçes (%80) veya idrar (%5) ile atılmıştır. Kararlı durumda renal klerens yaklaşık olarak 70 ml/dk'dır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Linagliptinin DPP-4'e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlanması nedeniyle, linagliptinin total

maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Çoklu dozlu, açık bir çalışmada, çeşitli derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan kişiler ile normal sağlıklı gönüllülerden oluşan kontrol grubunda 5 mg linagliptinin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Çalışmaya katılan hastalar, böbrek yetmezliğinin derecesi kreatinin klerensine (CrCl) göre, hafif (50- <80 ml/dk), orta (30-<50 ml/dk), şiddetli (<30 ml/dk) ve hemodiyalize giren son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastaları şeklinde sınıflandırılmıştır. Ek olarak, şiddetli renal bozukluğu (<30 ml/dk) olan Tip 2 diabetes mellituslu (T2DM) hastalar ile renal fonksiyonları normal olan T2DM'li hastalar karşılaştırılmıştır. Kreatinin klerensi, 24 saatlik idrar kreatin klerensi olarak ölçülmüş veya serum kreatininden Cockcroft- Gault formülüne dayanarak tahmin edilmiştir.

CrCl = (140 – yaş) x ağırlık/72 x serum kreatinin [x 0,85 (kadınlar için)].

Yaş; yıl olarak; ağırlık, kg olarak ve serum kreatinini, mg/dl olarak verilmiştir.

Kararlı durum koşulları altında, hafif derecede renal bozukluğu olan hastalar ile sağlıklı kişiler arasında linagliptin maruziyeti karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda, kontrola göre maruziyette orta düzeyde (yaklaşık 1,7 kat) bir artış gözlenmiştir. Şiddetli renal bozukluğu olan T2DM'li hastalarda maruziyet, normal renal fonksiyonlu T2DM'li hastalara göre yaklaşık 1,4 kat artmıştır. SDBH olan hastalarda linagliptin EEA değeri için kararlı durum öngörüleri, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarla karşılaştırılabilir maruziyeti göstermiştir. Ek olarak, linagliptinin hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı düzeylerde elimine edilmesi beklenmemektedir. Dolayısı ile renal bozukluğun herhangi bir derecesi için linagliptin dozunun ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği (Child- Pugh sınıflandırmasına göre) olan diyabetik olmayan hastalarda 5 mg çoklu dozlarda linagliptin uygulaması sonrasında linagliptinin ortalama EAA ve Cdeğerleri, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerle benzerdir. Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği olan diyabetik hastalarda doz ayarlaması ile ilgili öneri yoktur.

Vücut kütle indeksi (BMI):

BMI'ye dayalı olarak doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, BMI'nin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Ruhsat öncesi klinik çalışmalar 40 kg/m2 BMI değerlerine kadar yapılmıştır.

Cinsiyet:

Cinsiyete dayalı doz ayarlaması gerekli değildir. Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Yaşlı hastalar:

80 yaşına kadar bir doz ayarlaması gerekli değildir, çünkü, Faz I ve II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Daha yaşlı kişiler (65-80, en yaşlı hasta 78 yaşında) daha genç hastalarla karşılaştırılabilir linagliptin plazma konsantrasyonları göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik bir Faz II çalışması, tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklarda ve adolesanlarda (≥10

- <18 yaş) 1 mg ve 5 mg linagliptinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini incelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerde bulunan yanıtlarla uyumludur. Linagliptin 5 mg, linagliptin 1 mg'a çukur DPP-4 inhibisyonu bağlamında üstünlük göstermiş (%72'ye karşı %32, p=0,0050) ve başlangıç HbAdeğerinden uyarlanmış ortalama değişiklik bağlamında sayısal olarak daha fazla düşme (%-0,63'e karşılık %-0,48, anlamlı değil) oluşturmuştur. Veri setinin sınırlı yapısına bağlı olarak sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Irk:

Irka dayalı doz ayarlaması gerekmez. Beyaz, Hispanik, Afrika ve Asya orjinli hastaları kapsayan mevcut farmakokinetik verilerin bütünsel analizine dayanarak, linagliptinin plazma konsantrasyonları üzerinde ırkın açık bir etkisi yoktur. Ek olarak, Japon, Çinli ve Beyaz sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz I çalışmalarda linagliptinin farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan maruziyetinin 300 katından daha yüksek tekrarlanan dozlarda linagliptin ile fare ve sıçanlarda toksisitenin ilk hedef organları karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır. Sıçanlarda, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlar üzerindeki etkiler, insan maruziyetinin 1500 katı dozlarda görülmüştür. Köpeklerde orta dozlarda, sekonder olarak kardiyovasküler değişikliklere neden olan güçlü pseudo alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu değişiklikler köpeklere spesifik olarak kabul edilmiştir. İnsan maruziyetinin 450 katı dozlarda Cynomolgus maymunlarda, toksisite açısından hedef organlar karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenf nodlarıdır. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin 100 katı dozlarda major bulgu mide iritasyonudur.

Linagliptin ve ana metabolitinin genotoksik potansiyeli yoktur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan oral, 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında sıçanlarda veya erkek farelerde karsojenite ile ilgili kanıt bulunmamıştır. En yüksek dozda (insan maruziyetinin 200 katından fazla) sadece dişi farelerde malign lenfoma insidansı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Bu durum insanlar için geçerli olarak kabul edilmemiştir (açıklama: Tedavi ile ilişkisiz, ancak arka plan insidansının büyük oranda değişken olmasına bağlı olarak). Bu çalışmalara dayanarak insanlarda karsinojenite endişesi bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyetinin 900 katından fazla düzeylerde bulunmuştur. Sıçanlarda, maternal, embriyo fetal ve yavrulardaki toksisite için NOAEL, insan maruziyetinin 49 katıdır.

Tavşanlarda insan maruziyetinin 1000 katından fazla maruziyetlerde teratojenik etki gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyo fetal toksisite için NOAEL insan maruziyetinin 78 katıdır, maternal toksisite için ise insan maruziyetinin 2,1 katıdır. Bu nedenle, linagliptinin terapötik dozlarında insanlarda üremeyi etkilemesi beklenmemektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.