5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, oral kan glukoz düşürücü ilaçların kombinasyonları

ATC kodu : A10BD11

LINTREJAMET, Tip 2 diyabeti olan hastalarda glisemik kontrolü daha iyi sağlamak üzere, etki mekanizmaları birbirini tamamlayıcı iki antihiperglisemik ilacı kombine eder: Linagliptin bir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Metformin hidroklorür, biguanid sınıfının bir üyesidir.

Linagliptin

Etki mekanizması:

Linagliptin bir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Bu enzim, inkretin hormonları olan GLP-1 ve GIP'nin (glukagon-benzeri peptid-1, glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynar. Bu hormonlar DPP-4 enzimi ile hızla degrade edilirler. Her iki inkretin hormonu da glukoz hemostazının fizyolojik regülasyonunda rol oynarlar. İnkretinler gün boyu düşük bir bazal seviyede salgılanırken, yemeklerden hemen sonra düzeyleri yükselir. GLP-1 ve GIP, normal ve yükselmiş kan şekerinin varlığında, insülinin biyosentezini ve pankreatik beta hücrelerinden salıverilmesini arttırır. Ayrıca, GLP-1, pankreatik alfa hücrelerden glukagon salıverilmesini de azaltır ve hepatik glukoz çıkışının azalmasını sağlar. Linagliptin DPP-4 enzimine geri dönüşümlü ve çok etkili bir şekilde bağlanır, bu nedenle aktif inkretin düzeylerinin devamlı ve uzun süre yüksek kalmasına yol açar. Linagliptin, glukoz bağımlı olarak, insülin salgılanmasını arttırır, glukagon salgılanmasını azaltır. Böylece, glukoz hemostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır ve in vitro koşullarda DPP-8 ve DPP-9'a göre 10.000 kattan daha fazla seçicilik gösterir.

Metformin

Etki mekanizması:

Metformin hidroklorür antihiperglisemik etkili bir biguaniddir, hem bazal hem tokluk plazma glukoz düzeyini düşürür. İnsülin salgılanmasını indüklemez, bu nedenle hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin hidroklorür 3 mekanizma ile etkisini gösterebilir:

Glikoneogenezis ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini azaltır

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Linagliptin/metformin hidroklorür

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları, linagliptin/metformin hidroklorür kombinasyon tabletlerin, tek başına linagliptin ve tek başına metformin içeren tabletlerin ayrı ayrı, eş zamanlı kullanılması ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Linagliptin/metformin hidroklorür 2,5/1000 mg'ın yiyecekle birlikte kullanılması, linagliptine genel maruziyeti etkilememiştir. Metformin ile birlikte kullanılması EAA değerinde bir değişiklik yapmamıştır. Ancak, yiyecekle birlikte uygulandığında, metforminin ortalama doruk serum konsantrasyonu, %18 oranında azalmıştır. Metformin, tok karnına alındığında, doruk serum konsantrasyonlarına ulaşma zamanı 2 saat gecikmiştir. Bu değişiklikler, muhtemelen, klinik olarak anlamlı değildir.

Aşağıdaki ifadeler, linagliptin/metformin hidroklorür kombinasyonunda yer alan her bir etkin

maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Linagliptin:

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak belirlenmiştir. 5 mg dozun sağlıklı kişilere veya hastalara oral yoldan verilmesinden sonra linagliptin hızla absorbe edilir, doruk plazma konsantrasyonlarına (medyan T) dozlamadan sonra 1,5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik tarzda azalır, terminal yarılanma ömrü uzundur (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatin üzerindedir). Bu durum büyük oranda linagliptinin DPP-4'e sıkı ve satüre edilebilir şekilde bağlanmasına bağlıdır ve ilacın birikimine katkıda bulunmaz. Linagliptinin 5 mg çoklu dozlarda oral uygulanması ile belirlenen birikim efektif yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlı durum konsantrasyonuna 3. dozda ulaşır. Kararlı durumda, 5 mg linagliptin dozlarını takiben linagliptin plazma EAA düzeyleri, ilk dozla elde edilene göre, yaklaşık %33 oranında artmıştır. Linagliptin EAA değeri için, gönüllü gruplar-arası ve grup-içi varyasyon sabitleri düşük bulunmuştur (sırası ile %12,6 ve %28,5). Linagliptinin DPP-IV'e konsantrasyona bağımlı şekilde bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir. Aslında, linagliptinin total plazma EAA değeri, doz-bağımlı duruma göre daha düşük oranda artarken, bağlanmamış EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptin farmakokinetiği, sağlıklı kişilerle ve Tip 2 diyabetli hastalarda genellikle benzer bulunmuştur.

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Çok yağlı bir yemekle linagliptinin birlikte uygulanması ile C'a ulaşma zamanı iki saat gecikmiş ve Cdeğeri %15 oranında azalmıştır. Ancak, EAA değeri üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cveya Tdeğerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmediğinden, linagliptin yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Doku bağlanması nedeniyle, sağlıklı kişilerde, kararlı durumda, tek doz 5 mg intravenöz linagliptin uygulanmasından sonra ortalama görünür dağılım hacmi, yaklaşık 1110 litredir.

Bu durum, linagliptinin dokulara çok fazla dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağımlıdır, 1 nmol/L için %99 iken, ≥30 nmol/L için

%75-89'a azalır. Bu durum, linagliptinin artan konsantrasyonlarında DPP-4'e bağlanmasının doygunluğa ulaştığını gösterir. DPP-4'ün tamamen doyduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70- 80'i DDP-4 dışındaki diğer proteinlere bağlanmış, %20-30'u plazmada bağlanmamış halde kalmıştır.

Biyotransformasyon:

[C] işaretli linagliptinin 10 mg dozlarda oral uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %5'i idrarla atılmıştır. Metabolizasyon, linagliptin eliminasyonunda yan bir rol oynar. Kararlı durumda linagliptinin %13,3 oranındaki rölatif maruziyeti ile bir ana metabolit tesbit edilmiştir. Bu metabolit, farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör etkisine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere [C] işaretli linagliptinin oral uygulanmasından sonra 4 gün içinde, verilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçesle (%80) veya idrarla (%5) atılır. Kararlı durumda renal klerens yaklaşık 70 mL/dk'dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Linagliptinin DPP-IV'e konsantrasyona bağımlı şekilde bağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kararlı durum koşullarında, hafif renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin maruziyeti, sağlıklı kişilere benzer bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olanlarda, maruziyette kontrol grubuna göre, yaklaşık 1,7 katlık bir artış gözlenmiştir. Ağır renal yetmezliği olan T2DM hastalarında maruziyet, böbrek fonksiyonları normal T2DM hastalarına göre, yaklaşık 1,4 kat artmıştır. ESRD hastalarında linagliptin için kararlı durum EAA öngörüleri, orta ve ağır renal yetmezliği olan hastaların maruziyet durumu ile benzerdir. Ek olarak linagliptinin hemodiyaliz ile veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı bir oranda elimine edilmesi beklenmez. Renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin dozunun ayarlanması gerekli değildir. Bu nedenle, eğer böbrek yetmezliği bulguları nedeniyle linagliptin/metformin hidroklorür tedavisi kesilecekse, aynı 5 mg total günlük dozlarla tek başına linagliptin tablet uygulamasına devam edilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

5 mg çoklu dozda linagliptin uygulanmasından sonra, hafif, orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre) olan hastalardaki linagliptin ortalama EAA ve Cdeğerleri, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerinki ile benzer bulunmuştur.

Vücut kitle indeksi (VKI):

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, VKI değerinin, linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi olmamıştır. Ruhsatlama öncesindeki klinik çalışmalar, VKI =40 kg/m'ye kadar olanlarda yürütülmüştür.

Cinsiyet:

Faz I ve Faz II verilerinin analizine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde

klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşlı hastalar (65-80 yaş, en yaşlı hasta 78 yaşında), daha genç olanlara göre, benzer linagliptin plazma konsantrasyonlarına sahipti. 24 hafta süreli bir Faz III çalışmasında, Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (yaş ≥70 yıl) linagliptin çukur konsantrasyonları da ölçülmüştür. Bu çalışmadaki linagliptin konsantrasyonları, daha önce gözlenen Tip 2 diyabetli daha genç hastalarda belirlenen değerlerler içinde bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik faz 2 çalışmasından 1 mg ve 5 mg linaglipitn farmakokinetiği ve farmakodinamiği çocuklar ve ≥10 ve <18 yaş arasındaki tip II diyabet hastası yetişkinlerde çalışılmıştır. Gözlemlenen farmakokinatik ve farmakodinamik yanıtlar yetişkin hastalarda bulunanlarla tutarlıdır. 5 mg linagliptin, 1 mg'a göre DPP-4 inhibisyonunda üstünlük göstermiştir (%72'ye

%32, p=0,005) ve taban HbA1c'ye göre ayarlanmış ortalama değişim, sayısal olarak daha büyük düşüş göstermiştir (%-0,63 vs %-0,48). verilerin limitli doğası gereği sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır.

Irk:

Beyaz ırk, İspanyol asıllı, Afrikalı ve Asya orjinli hastaları kapsayan çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilerin birleşik analizlerine dayanarak, ırkın, linagliptinin plazma konsantrasyonları üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Ek olarak, dedike Faz I çalışmalarında, linagliptinin farmakokinetik özelliklerinin, Japon, Çinli ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile, Afrika orijinli Amerikalı Tip 2 diyabet hastalarında benzer olduğu gösterilmiştir.

Metformin

Emilim:

Metforminin oral bir dozundan sonra T'a 2,5 saatte ulaşılır. Sağlıklı kişilerde, 500 veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı %50-60 civarındadır. Oral bir dozdan sonra, absorbe edilmeyen fraksiyonun %20-30'u feçeste geri kazanılır.

Oral uygulama sonrasında metformin hidroklorür absorbsiyonu doyurulabilir ve tamamlanmış değildir. Metformin hidroklorür absorbsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabul edilir.

Metformin hidroklorürün önerilen dozları ve doz şemalarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve genellikle 1 mcg/mL'nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalarda, maksimum dozlarda bile maksimum metformin hidroklorür plazma düzeyleri (C) 5 mcg/mL'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin hidroklorürün absorbsiyon miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg dozda uygulanmasından sonra, %40 oranında daha düşük bir plazma doruk konsantrasyonu, EAA değerinde %25 oranında azalma ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika süreli bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin hidroklorür eritrositlere dağılır. Kan piki, plazma pikinden daha düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda gerçekleşir. Kırmızı kan hücrelerinin ikincil bir dağılım kompartmanı olma olasılığı çok yüksektir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

Metformin hidroklorür idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda tanımlanmış bir metaboliti yoktur.

Eliminasyon:

Metformin hidroklorürün renal klerensi >400 mL/dk'dır. Bu durum, metformin hidroklorürün glomeruler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takiben görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğunda, renal klerens, kreatinin ile orantılı olarak azalır ve bu nedenle eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu da metformin hidroklorürün plazmada artmasına neden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin hidroklorür absorpsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabul edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Tek doz çalışması: Tek doz 500 mg metformin uygulamasından sonra, pediyatrik hastalarda sağlıklı yetişkinlerle benzer farmakokinetik profil gösterilmiştir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Çocuk hastalara günde iki kez 500 mg tekrarlanan dozlarda 7 gün süre ile uygulamadan sonra, 14 gün süre ile günde iki kez 500 mg çoklu dozun uygulandığı erişkin diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çocuk hastalarda doruk plazma konsantrasyonu (C) ve sistemik maruziyet (EAA ) sırasıyla, yaklaşık %33 ve %40 oranında azalmıştır. Doz ayarlaması glisemik kontrola göre bireysel olarak yapıldığı için, bu bulgunun klinik önemi sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linagliptin + metformin

Sıçanlarda 13 haftaya kadar süren genel toksisite çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanması ile yapılmıştır. Linagliptin ile metformin arasında tespit edilen tek etkileşim vücut ağırlığının artışında azalmadır. Linagliptin ile metformin kombinasyonunun neden olduğu başka bir additif toksisite, insan maruziyetinin, sırasıyla, 2 ve 23 katına kadar EAA maruziyet düzeylerinde gözlenmemiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişme çalışmasında linagliptin ve metforminin eş zamanlı kullanımına atfedilen bir teratojenik bir etki, insan maruziyetinin, sırasıyla, 4 ve 30 katına kadar olan EAA maruziyet düzeylerinde belirlenmemiştir.

Linagliptin

Farelerde ve sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 300 katından daha yüksek tekrarlanan linagliptin dozlarının uygulanması ile yapılan çalışmalarda, toksisite için primer hedef organlar karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır.

Sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 1500 katından daha fazla dozlar kullanıldığında, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlarda etkiler görülmüştür. Köpeklerde, orta dozlarda güçlü psödo-alerjik reaksiyonlar gözlenmiş, bu reaksiyonlar, sekonder olarak, kardiyovasküler değişikliklere yol açmıştır. Bu durumun köpeklere özel olduğu kabul edilmiştir.

Cynomolgus maymunlarında, insan maruziyetinin 450 katından daha fazlasında toksisisite için primer hedef organlar, karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenf düğümleridir. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin100 katından daha fazlasında ana bulgu mide irritasyonu olmuştur.

Linagliptin ve ana metaboliti genotoksik bir potansiyel göstermez.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıl süreli, oral karsinojenite çalışmalarında, sıçanlarda ve erkek farelerde karsinojenite ile ilgili bir kanıt bulunmamıştır. Sadece dişi farelerde, en yüksek dozda (insan maruziyetinin 200 katından fazla), malign lenfoma insidansı anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu bulgunun insanlar için geçerli olmadığı düşünülmüştür (açıklama; tedavi ile ilgili olmayan, ancak arka plan insidansın yüksek değişkenliğine bağlı). Bu çalışmalara dayanarak, insanlarda karsinojenite ile ilgili bir endişe bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyet dozunun >900 katında tesbit edilmiştir. Sıçanlarda, maternal, embryofetal ve yenidoğan toksisitesi için NOAEL, insan maruziyetinin 49 katı olmuştur. Tavşanlarda insan maruziyetinin 1000 katından daha fazlasında teratojenik bir etki görülmemiştir. Tavşanlarda NOAEL, embriyofetal toksisite için insan maruziyetinin 78 katı ve maternal toksisite için insan maruziyetinin 2,1 katıdır. Bu nedenle, linagliptinin insanlarda terapötik dozlarda üremeyi etkilemesi beklenmemektedir.

Metformin

Metformin için, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.