4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İmmün yetmezlik durumlarında replasman tedavisi için;

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde

başlatılmalı ve izlenmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastadaki farmakokinetik ve klinik yanıta bağlı olarak dozun bireysel olarak ayarlanması gerekebilir.

Primer immun yetmezliklerde replasman tedavisi:

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 500-600 mg/dL düzeyinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir.

Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir

uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 500-600 mg/dL olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg düzeyindedir.

Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir.

Klinik yanıta bağlı olarak (ör. enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopenide:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8-1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir veya

4.3. Kontrendikasyonlar

Etken madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet (bkz. Bölüm 4.4

ve 6.1).

Selektif IgA eksikliği olan hastalarda IgA'ya karşı antikor oluştuğu durumlarda IgA içeren ürün uygulaması anafilaksi ile sonuçlanabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği



LIV-GAMMA SN, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. LIV-GAMMA SN'nde Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt- Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelik (fetal enfeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Ayrıca;

LIV-GAMMA SN kullanılması gerekiyorsa hekim tarafından, hastalık yapıcı etkenlerin hastaya bulaşmasını önlemek için uygun aşıların (Hepatit A, Hepatit B, vb.) yaptırılması önerilebilir.

Hastalar açısından LIV-GAMMA SN her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

Multifokal Motor Nöropati (MNN) tanısına ve tedavide kullanılacak dozaja, ilgili uzman hekimlerince karar verilmelidir.

İnfüzyon reaksiyonu:

Bazı şiddetli advers ilaç reaksiyonları (baş ağrısı, kızarma, titreme, miyalji, hırıltı, taşikardi, alt sırt ağrısı, bulantı ve hipotansiyon) infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. “Pozoloji ve uygulama şekliâ€� bölümünde infüzyon hızı ile ilgili önerilere mutlak suretle uyulmalıdır. Hastalar infüzyon süresince yakından izlenmeli ve herhangi bir semptom olup olmadığı dikkatle gözlenmelidir.

Bazı advers reaksiyonlar daha sık görülebilir:

Yüksek infüzyon hızı durumunda,

İnsan normal immünoglobulinini ilk kez alan hastalarda veya daha nadir durumlarda, insan normal immünoglobulin ürünü değiştirildiğinde veya önceki infüzyondan bu yana uzun bir aralık olduğunda,

Tedavi edilmemiş enfeksiyonu veya altta yatan kronik iltihabı olan hastalarda. Potansiyel komplikasyonlar genellikle şu şekilde önlenebilir:

Normal immünoglobuline duyarlılığı olmayan hastalarda başlangıç infüzyonunun yavaş enjekte edilmesi (0,01 ml/kg/dak)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı virüs aşıları ile etkileşim:

İmmünoglobulin kullanımı, kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve suçiçeği gibi canlı zayıflatılmış virüs aşılarının etkisini en az 6 haftadan başlamak üzere, 3 aya kadar bir süre azaltabilir. Bu ürün kullanıldıktan sonra, canlı zayıflatılmış virüs aşıları ile aşılanma için en az 3 aylık bir süre geçmelidir. Kızamık durumunda, bu zayıflatıcı etki 1 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle kızamık aşısı uygulanan hastalarda antikor düzeyleri kontrol edilmelidir. Ayrıca, idiyopatik trombositopenik purpura ve Kawasaki hastalığı olan hastalarda yüksek doz tedaviden (200 mg / kg'dan fazla) sonra aşılama durumunda, prensip olarak, canlı aşılama 6 aydan daha uzun bir süre sonrasına ertelenmelidir (Düşük kızamık enfeksiyonu riski durumunda, kızamık aşısı 11 aydan daha uzun bir süre sonrasına ertelenmelidir).

Loop diüretikleri:

Loop diüretiklerin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Kan glukoz testleri:

Bazı tip kan glukozu test sistemleri (örneğin, glukoz dehidrojenaz pirrokinolin kinon (GDH-PQQ) veya glukoz dioksireduktaz yöntemlerine dayalı olanlar) LIV-GAMMA SN'deki maltozu (100 mg/mL) hatalı olarak, glukoz olarak algılamaktadır. Bu durum, infüzyon sırasında ve infüzyonun bitiminden sonra yaklaşık 15 saat süreyle hatalı yüksek glukoz ölçümlerine ve dolayısı ile hayati tehlike taşıyan hipoglisemi ile sonuçlanacak yanlış insülin uygulamasına sebep olabilmektedir.

Ayrıca, hipoglisemik durumun, hatalı yüksek glukoz yorumu ile maskelenmesi durumunda da, gerçek hipoglisemi vakalarında tedavi uygulanmamasına sebep olabilir. Buna bağlı olarak, LIV- GAMMA SN veya maltoz içeren diğer parenteral ürünler uygulandığında, kan glukozu ölçümü, glukoza özgün bir yöntemle yapılmalıdır. Kan glukozu test sisteminin, test stripleri de dahil olmak üzere, ürün bilgisi maltoz içeren parenteral ürünlerle kullanım için uygun olup olmadığının belirlenmesi açısından dikkatle incelenmelidir. Herhangi bir şüphe olduğunda, test sisteminin üreticisi ile temasa geçilerek maltoz içeren parenteral ürünlerle kullanımının uygun olup olmadığı tespit edilmelidir.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler için bahsedilen aynı etkileşimin pediyatrik popülasyonda da gerçekleşmesi

beklenmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LIV-GAMMA SN'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

LIV-GAMMA SN için gebelikte maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yeterli veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3). IVIg ürünlerin, üçüncü trimesterde plasentayı giderek daha fazla geçtikleri gösterilmiştir.

Bu ilacın uygulanmasında İnsan Parvovirus B19 enfeksiyon riski olasılığı göz ardı edilememektedir. Fetüste, enfekte olduğunda bazı sorunlar (düşük, hidrops fetalis, fetal ölüm) gelişebildiği için bu ilaç, hamile veya hamile olma olasılığı olan hastalara, yalnızca tedavinin yararları olası risklerden daha ağır basarsa uygulanmalıdır.

Laktasyon dönemi

LIV-GAMMA SN anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Ancak LIV-GAMMA SN'nin tüm dozlarında, emzirilen çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki öngörülmemektedir. Aksine, anne sütüne geçerek yenidoğana koruyucu antikorların geçmesine katkıda bulunabilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. İnsanlardaki üreme yeteneği / fertiliteyi etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

i

Araç ve makine kullanma kabiliyeti, LIV-GAMMA SN enjeksiyonu ile ilişkili bazı advers reaksiyonlar tarafından bozulabilir. Tedavi sırasında advers reaksiyon yaşayan hastalar, araç ve makine kullanmadan önce bunların düzelmesini beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Şok: Hastalar şok belirtileri gösterebilir. Dispne, hırıltı, göğüs ağrısı, kan basıncında düşme ve akrotizm gibi semptomlar gözlendiğinde derhal uygulama durdurulmalı ve 0,1 ~ 0,5mL epinefrin (1: 1.000) veya kortizon gibi uygun tedavi uygulanmalıdır.

Dolaşım sistemi: Hızlı enjeksiyon kan basıncını düşürebilir (Hipo- ve agammaglobülinemili

hastalara uygulanırken dikkat edilmelidir).

Karaciğer: Hastalarda, ALT, AST'de belirgin artış ile birlikte disepati ve sarılık görülebilir. Dikkatli muayenelerde anormallikler belirlendiğinde uygun önlemler alınmalıdır.

Böbrek: Akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, uygulamadan önce dehidrasyon seviyelerinin belirlenmesi gerekir. İdrar miktarında azalma, kreatinin artışı ve BUN'da artış gibi semptomlar görülürse uygulama durdurulmalı ve uygun önlemler alınmalıdır. Ayrıca, akut böbrek yetmezliği riski yüksek olan hastalar için enjeksiyon hacmi ve enjeksiyon hızı mümkün olduğunca azaltılmalıdır.

Merkezi sinir sistemi: Yüksek doz enjeksiyona bağlı aseptik menenjit (ense sertliği, ateş, baş ağrısı, bulantı, kusma veya koma) vakaları bildirilmiştir. Bu durumda, uygulama durdurulmalı ve semptomlar gözlendiğinde uygun önlemler alınmalıdır.

Kan sistemi: Uygulama trombositopeniye neden olabileceği için hasta dikkatli bir şekilde gözlemlenmelidir. Trombositopeni vakalarında uygun tedavi uygulanmalıdır.

Diğer: Uyuşukluk, titreme, göğüs ağrısı, torasik sırt ağrısı, kalça ağrısı ve anksiyete görülebilir.

Advers reaksiyonun tablo halinde listesi

LIV-GAMMA SN ile primer immün trombositopenisi (ITP) olan hastaları içeren bir klinik çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada 37 hasta yer almış ve LIV-GAMMA SN ile tedavi edilmiştir.

Faz III'te rapor edilen toplam advers olayların (AE) sayısı, ITP çalışmasında 27 hastada 56 AE meydana gelmiştir. Faz III, ITP çalışmasında en sık bildirilen advers olay, 37 hastanın 15'inde (% 40,54) meydana gelen sinir sistemi bozukluklarıdır. Faz III'te meydana gelen toplam advers ilaç reaksiyonu (ADR) sayısı, ITP çalışmasında 24 hastada meydana gelen 47 ADR'dir.

En sık gözlenen ADR, 14 hastada (18 vakada, % 37,84) meydana gelen "sinir sistemi bozuklukları" dır.

Aşağıdaki tablo, MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC), Tercih Edilen Terim Düzeyi (PT) ve sıklığa göre sınıflandırılan klinik çalışmadaki gözlemlenen ADR'lere genel bir bakışı göstermektedir.

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Yan etkiler	Hasta başına sıklık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok Yaygın
	Baş dönmesi	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Ağız ve farinks bölgesinde ağrı	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Ürtiker	Yaygın
	Kaşıntı	Yaygın
	Akneye benzer dermatit	Yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji	Çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ateş	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın
	Sıcaklık hissi	Yaygın
Araştırmalar	Nötrofil sayısında azalma	Yaygın
	C-reaktif protein düzeyinde artış	Yaygın
	Kilo artışı	Yaygın

Pazarlama Sonrası Gözlem, 4 yıl süreyle devam etmiş ve aşağıdaki endikasyonlardan biri olarak teşhis edilen toplam 675 hasta kaydedilmiştir; agammaglobulinemi, hipogamaglobinemi, primer immün trombositopeni, Guillain-Barre sendromu, Kawasaki hastalığı veya ciddi bulaşıcı hastalıkta antibiyotiklerle kombinasyon tedavisi.

Çalışma süresi boyunca bildirilen advers olayların (AE) ve advers ilaç reaksiyonlarının (ADR) özeti aşağıdaki tablolarda sunulmaktadır. LIV-GAMMA SN uygulandıktan sonra 36 kişiden 34'ünde (% 94,44) toplam 444 AE vakası ortaya çıkmıştır. 33 kişide (% 91,67), AE LIV- GAMMA SN ile ilişkisi dışlanamayan 436 ADR vakası görülmüştür.

Aşağıdaki tablo, MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC), Tercih Edilen Terim Düzeyi (PT) ve sıklığa göre sınıflandırılan pazarlama sonrası gözlem çalışmasında belirlenen ADR'lere genel bir bakışı göstermektedir.

Sıklıklar aşağıdaki kurallara göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1 /10), Yaygın (≥1 / 100 ila

<1/10), Yaygın olmayan (≥1 / 1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1 / 10.000 <1 / 1.000), Çok seyrek (<1

/ 10.000).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Yan etkiler	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Uyuşukluk, yarı uyku hali	Yaygın olmayan
Hepatobiliyer bozukluklar	Bozulmuş hepatik fonksiyon	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın olmayan
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ateş	Yaygın olmayan

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı, özellikle yaşlı hastalar veya kalp ya da böbrek yetmezliği olan hastalar dahil risk altındaki hastalarda aşırı sıvı yüklenmesine ve hiperviskoziteye neden olabilir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.