4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, 75 ve üzeri yaş, diyabet, geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA) gibi bir veya daha fazla risk faktörü bulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. Bölüm 4.4.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

İnme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Tavsiye edilen doz günde bir kez 60 mg edoksabandır.

NVAF hastalarında edoksaban ile tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

En az 5 gün boyunca başlangıç parenteral antikoagülan kullanımını takiben edoksaban için tavsiye edilen doz 60 mg'dır (bkz. Bölüm 5.1.). Edoksaban ve başlangıç parenteral antikoagülan aynı anda uygulanmamalıdır.

NVAF ve VTE için, aşağıda verilen klinik faktörlerden birine veya daha fazlasına sahip hastalarda tavsiye edilen doz günde bir kere 30 mg edoksabandır:

Orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi (CrCL) 15 - 50 mL/dk)

4.3. Kontrendikasyonlar

Her bir film kaplı tablet 30 mg edoksabana eşdeğer 40,410 mg edoksaban tosilat içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Etkililik düşüşüne sebep olacağından LİXİANA® 15 mg monoterapi olarak endike değildir. Sadece, uygun bir VKA dozu ile birlikte, LİXİANA® 30 mg'dan (artmış maruziyet için bir veya daha fazla klinik faktöre sahip hastalar; bkz. Tablo 1) VKA'ya geçiş prosesinde endikedir (bkz. Tablo 2, bölüm 4.2.).

Hemoraji riski

Edoksaban kanama riskini arttırır ve ciddi, potansiyel olarak ölümcül kanamalara yol açabilir. Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalarda LİXİANA®'nın dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse LİXİANA® kullanımı durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. ve 4.9.).

Klinik çalışmalarda VKA tedavisi ile karşılaştırıldığında uzun dönem edoksaban tedavisi sırasında en sık görülen etkiler mukozal kanamalar (örn. epistaksis, gastrointestinal, genitoüriner) ve anemidir. Bu yüzden uygun klinik takibe ek olarak, uygun olarak değerlendirilebilmesi açısından gizli bir kanamayı tespit edebilmek için hemoglobin/hematokrit laboratuvar testleri fayda sağlar.

Aşağıdaki detaylandırıldığı üzere pek çok hasta altgrubunda kanama riskinde artış mevcuttur. Tedavinin başlatılmasından sonra bu hastalar kanama komplikasyonları ve anemi bulguları ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8.). Hemoglobin veya kan basıncında beklenmedik birdüşüşdurumundakanamabölgesiaraştırılmalıdır.

Edoksabanın antikoagülan etkisi sadece standart laboratuvar testlerine dayanarak takip edilemez. Edoksaban için özel bir antikoagülan dönüştürücü ajan mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.9.).

Hemodiyaliz, edoksaban klerensine anlamlı bir katkıda bulunmaz (bkz. Bölüm 5.2.).

Yaşlı hastalar

Potansiyel olarak yüksek kanama riskinden dolayı LİXİANA®'nın yaşlı hastalarda ASA (asetilsalisilik asit) ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan katılımcılara kıyasla hafif (CrCL > 50 - 80 mL/dk), orta (CrCL 30 - 50 mL/dk) ve ciddi (CrCL < 30 mL/dk ama diyalize bağlı olmayan) böbrek yetmezliği olan katılımcıların plazma EAA değerleri sırasıyla %32, %74 ve %72 düzeyinde artmıştır (doz azaltma için bkz. Bölüm 4.2.).

Son evre böbrek hastalığı veya diyalize bağlı hastalarda LİXİANA® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2.).

NVAF'de böbrek fonksiyonu

İyi yönetilen varfarin ile kıyaslandığında, edoksaban için artan kreatinin klerensi ile birlikte etkililikte bir azalma eğilimi gözlenmiştir (ENGAGE AF-TIMI 48, E314 ve ETNA-AF 'den gelen ilave veriler için bkz. Bölüm 5.1.). Bu yüzden edoksaban, sadece bireysel tromboembolik ve kanama riskinin dikkatlice değerlendirilmesi sonucunda NVAF ve yüksek kreatinin klerensi olan hastalarda kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi: CrCL değeri tüm hastalarda tedavinin başlangıcında ve daha sonra klinik olarak endike olduğu her zaman takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda LİXİANA® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda LİXİANA® kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST > 2 x NÜS) veya total bilirubin ≥ 1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle LİXİANA® bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). LİXİANA® tedavisine başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

1 yılı aşan süre boyunca LİXİANA® tedavisi gören hastalar için periyodik karaciğer

görüntülemesi önerilmektedir.

Ameliyat veya diğer müdahaleler için ilacın kullanımının bırakılması

Cerrahi veya başka bir prosedür ile kanama riskini azaltmak için antikoagülasyon kullanımı durdurulmalı ise, LİXİANA® tedavisi en kısa zamanda ve tercihen prosedürden en az 24 saat önce durdurulmalıdır.

LİXİANA®'nın son dozundan sonra 24 saate kadar bir prosedürün ertelenip ertelenmeyeceğine karar verirken, bu prosedürün aciliyetine karşı kanama riskindeki artış değerlendirilmelidir. LİXİANA® tedavisi, ameliyat veya diğer prosedürlerden sonra uygun hemostaz elde edilir edilmez tekrardan başlatılmalıdır,buaradaedoksabanınantikoagülan terapötik etkisinin

sonrasında oral tıbbi ürün kullanılamıyorsa, bir parenteral antikoagülan uygulaması ile daha sonrasında günde bir kere oral LİXİANA® uygulamasına geçilebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşimHemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımı kanama riskini arttırabilir. Bu ilaçlara asetilsalisilik asit (ASA), P2Y12 platelet inhibitörleri, diğer antitrombotik ajanlar, fibrinolitik terapi, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIler) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRIler) ve kronik non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) dahildir (bkz. Bölüm 4.5.).

Prostetik kalp kapağı ve orta ila şiddetli mitral stenozu

Mekanik kalp kapağı olan hastalarda, atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, biyoprostetik kalp kapağı implementasyonundan sonraki ilk 3 ayda sırasında hastalarda veya orta ila şiddetli mitral stenozu olan hastalarda edoksaban çalışılmamıştır. Bu nedende bu hastalar için edoksaban kullanımı tavsiye edilmez.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek pulmoner embolizmli hastalarda edoksabanın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fraksiyone olmamış heparine alternatif olarak LİXİANA® önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanserli hastalarda VTE tedavisi ve/veya önlenmesinde edoksabanın etkililiği ve güvenliliği henüz tespit edilmemiştir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, edoksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyopilin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, Kvitamini antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Laboratuvar koagülasyon parametreleri

Edoksaban ile tedavi rutin izlem gerektirmese de; edoksabanın antikoagülan etkisi kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa (anti-FXa) miktar tayini ile tahmin edilebilir ve doz aşımı veya acil cerrahi gibi özel durumlarda klinik kararların verilmesinde yararlı olabilir. (Bkz. Bölüm 5.2.).

Edoksaban, Faktör Xa (FXa) inhibisyonunun bir sonucu olarak protrombin süresi (PT), INR ve aktif kısmi tromboplastin süresi (aPTT) gibi standart pıhtılaşma testlerini uzatır. Beklenen terapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecede değişkenlik göstermektedir ve edoksabanın antikoagülan etkisinin takip edilmesinde kullanışlı değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Edoksaban büyük çoğunlukla üst gastrointestinal (GI) kanaldan emilir. Bu yüzden gastrik boşaltımı ve barsak motilitesini arttıran ilaçlar veya hastalık koşullarının edoksabanın dissolüsyon ve absorpsiyonunu azaltma olasılığı bulunmaktadır.

P-gp inhibitörleri

Edoksaban, efflux taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Farmakokinetik (PK) çalışmalarda edoksabanın P-gp inhibitörleri (örnek; siklosporin, dronedaron, eritromisin, ketokonazol, kinidin veya verapamil) ile eşzamanlı kullanımı edoksabanın plazma konsantrasyonlarında artışa yol açmıştır. Siklosporin, dronedaron, eritromisin veya ketokonazol ile eşzamanlı Edoksaban kullanılması durumunda doz azaltımı yapılarak günde bir kez 30 mg uygulanmalıdır. Klinik verilere göre, edoksabanın kinidin, verapamil veya amiodaron ile eşzamanlı kullanımı durumunda doz azaltılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2.).

Edoksabanın, HIV proteaz inhibitörleri dahil olmak üzere diğer P-gp inhibitörleri ile birlikte kullanımı henüz incelenmemiştir.

Aşağıda verilen P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı sırasında LİXİANA® günde bir kere

30 mg uygulanmalıdır:

Siklosporin: Tek doz 500 mg siklosporinin tek doz 60 mg edoksaban ile eşzamanlı kullanımı sonucunda edoksabanın EAA ve Cdeğerleri sırasıyla %73 ve %74 oranında artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların edoksaban tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Edoksabanın gebe kadınlardaki güvenliliği ve etkililiğine dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.). Potansiyel üreme toksisitesi, intrinsik kanama riski ve edoksabanın plasentayı geçtiğine dair kanıtlardan dolayı LİXİANA® gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).

Laktasyon dönemi

Edoksabanın emziren kadınlardaki güvenliliği ve etkililiğine dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar edoksabanın anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Bu yüzden LİXİANA® emzirme dönemi boyunca kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.). Emzirmenin durdurulması veya LİXİANA® tedavisinin durdurulması/tedaviden kaçınılması için karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkilerini değerlendirmek üzere insanlar üzerinde yapılmış özel bir edoksaban çalışması mevcut değildir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerine yapılan bir çalışmada herhangi bir etkiye rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİXİANA®'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir veya

yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Edoksabanın güvenliliği 21.105 NVAF hastasının (ENGAGE AF-TIMI 48 çalışması) ve 8.292 VTE hastasının (DVT ve PE) (Hokusai-VTE çalışması) iki adet Faz 3 çalışması ile araştırılmıştır.

Edoksaban tedavisi ile ilişkili olarak en sık bildirilen advers reaksiyonlar epistaksis (%7,7), hematüri (%6,9) ve anemidir (%5,3).

Kanama herhangi bir bölgede oluşabilir ve ciddi ve hatta fatal olabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 3'te her iki endikasyon için kombine edilmiş olan, iki pivot Faz 3 çalışmasına katılmış olan VTE ve NVAF hastalardaki ve pazarlama sonrası süreçte tanımlanan advers reaksiyonların

bir listesi sunulmuştur. Advers reaksiyonlar, aşağıda verilen dönüşüm oranları kullanılarak Sistem Organ Sınıfı ve sıklığına göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3: NVAF ve VTE için advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Yaygın
Trombositopeni	Yaygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite	Yaygın olmayan
Anafilaktik reaksiyon	Seyrek
Alerjik ödem	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları
Sersemlik	Yaygın
Baş ağrısı	Yaygın
İntrakraniyal hemoraji (ICH)	Yaygın olmayan
Subaraknoid hemoraji	Seyrek
Göz hastalıkları
Konjunktival/skleral hemoraji	Yaygın olmayan
İntraoküler hemoraji	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar
Perikardiyal hemoraji	Seyrek
Vasküler hastalıklar
Diğer hemoraji	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın
Hemoptizi	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Karın ağrısı	Yaygın
Alt GI hemoraji	Yaygın
Üst GI hemoraji	Yaygın
Oral/Farenjeal hemoraji	Yaygın
Mide bulantısı	Yaygın
Retroperitoneal hemoraji	Seyrek
Hepatobiliyer hastalıklar
Kan bilirubinde artış	Yaygın
Gamaglutamiltransferazda artış	Yaygın
Kan alkalin fosfatazda artış	Yaygın olmayan
Transaminazda artış	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Kütanöz yumuşak doku hemorajisi	Yaygın
Kızarıklık	Yaygın

Prurit	Yaygın
Ürtiker	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
İntramusküler hemoraji (kompartman sendromu olmadan)	Seyrek
İntraartiküler hemoraji	Seyrek
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları
Makroskopik hematüri/üretral hemoraji	Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Vajinal hemoraji	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ponksiyon yerinde kanama	Yaygın
Kendini hasta hissetme	Yaygın
Araştırmalar
Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Operasyon bölgesi hemorajisi	Yaygın olmayan
Subdural hemoraji	Seyrek
Prosedüral hemoraji	Seyrek

1 Bildirim oranları klinik çalışmalardaki kadın popülasyonuna dayanmaktadır. Vajinal kanama 50 yaşın altındaki kadınlarda yaygın olarak bildirilirken bu olgu 50 yaş üzeri kadınlarda yaygın değildir.

Seçili advers reaksiyonların açıklanması

Hemorajik anemi

Farmakolojik etki modundan dolayı, LİXİANA® kullanımı herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkilendirilebilir ve bunlar posthemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet (fatal sonuçlar dahil olmak üzere) kanama yeri ve derecesi veya kapsamına ve/veya anemiye göre değişkenlik gösterir (bkz. Bölüm 4.9). Klinik çalışmalarda VKA tedavisi ile karşılaştırıldığında uzun dönem edoksaban tedavisi sırasında en sık görülen etkiler mukozal kanamalar (örn. epistaksis, gastrointestinal, genitoüriner) ve anemidir. Bu yüzden uygun klinik takibe ek olarak, uygun olarak değerlendirilebilmesi açısından gizli bir kanamayı tespit edebilmek için hemoglobin/hematokrit laboratuvar testleri fayda sağlar.

Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar (bkz. Bölüm 4.4). Menstrual kanama daha yoğun olabilir ve/veya daha uzun sürebilir. Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir.

LİXİANA® ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle böbrek yetmezliği gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğimensuplarınınherhangibirşüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Edoksaban ile doz aşımı hemorajiye neden olabilir. Doz aşımı vakaları ile deneyim oldukça sınırlıdır.

Edoksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

Edoksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için erken evrede aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Edoksaban emiliminin azaltılması üzerine aktif kömür kullanımı özel olarak edoksaban klinik programında incelenmediği için bu öneri doz aşımının standart tedavisine ve benzeri bileşikler ile ilgili mevcut verilere dayanmaktadır.

Kanamanın tedavi edilmesi

Edoksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki doz verilmemeli ya da uygun ise tedavi kesilmelidir. Edoksabanın yarı ömrü yaklaşık 10-14 saattir (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi hemorajinin şiddetine ve yerine göre bireyselleştirilmelidir. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Transfüzyon veya hemostaz gibi önlemlerle kontrol edilemeyen, yaşamı tehdit eden bir kanama durumunda 50 IU/kg dozda 4-faktör protrombin kompleks konsantratı (PCC) uygulamasının, infüzyon tamamlandıktan 30 dakika sonra LİXİANA®'nın etkilerini tersine çevirdiği gözlenmiştir.

Rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) uygulaması da ayrıca düşünülebilir. Bununla birlikte, edoksaban kullanan hastalarda bu ilacın kullanımına ilişkin güncel klinik deneyim sınırlıdır.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Protamin sülfat ve K vitamininin edoksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez. Edoksaban kullanan hastalarda antifibrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit)

ilişkili deneyim yoktur. Ayrıca edoksaban kullanan hastalarda sistemik hemostatikler (desmopresin, aprotinin) ile ilgili olarak yarar açısından bilimsel bir gerekçe ya da deneyim de bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle edoksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.