LOSANEW PLUS 50/12.5 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09DA01 Losartan-hidroklorotiyazid

Losartan-hidroklorotiyazid bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif tir etkide bulunarak, kan basıncını tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdükleri gösterilmiştir. Bu etkinin, her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkilerinin bir sonuc|ı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, diüretik etkisinin sonucu olarak hidroklorotiyazid, pl aktivitesini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır, serum potasyumunu azaltır ve an II düzeylerini artırır. Losartan uygulaması, anjiyotensin ITnin tüm fizyolojik etkiledi eder ve böylece aldosteron salgılanmasını da inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan kaybını azaltma eğilimi gösterir.

Losartanın hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyali asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidrokk kombinasyonu diüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma eğilimindedir. Losartan-hidroklorotiyazidin antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildiğinde korunmu| basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan-hidroklorotiyazid uygulaması kalp hızı klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, los mg/hidroklorotiyazid 12.5 mg ile 12 hafta tedaviden sonra oturur pozisyonda ölç diyastolik kan basıncı ortalama 13.2 mmHg düzeyinde azalmıştır.

az m

a renin iyotensin ini bloke ] iotasyum

idin ürik rotiyazid

az bir yıl tur. Kan üzerinde drtan 50 i ilen vadi

Losartan-hidroklorotiyazid erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklardâ ve genç (<65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda kan basıncını düşürmede etkilidir ve tüm hipe lansıyon derecelerinde etkindir.

Losartan

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip ATı) antagonisticfi bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II renin-anjiyotensin sisteminin primer aktif ho ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birço bulunan (öm. damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATı reseptörüne ba vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojik etkile olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

ir. Güçlü rinonudur t dokuda glanır ve re neden

Losartan seçici olarak ATı reseptörüne bağlanır. In vitro ve in vivo losartan farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174, kaynağından ve> yolundan bağımsız olarak anjiyotensin ITnin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer reseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, bradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağ bradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

ve onun a sentez er.

hormon losartan ı olarak

eri

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin ITnin renin sekresyonu üzerindek feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar, artış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devani bu, anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra) PRA ve anjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

negatif ’daki karşın, eder ve

FRA

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATı reseptörüne afınitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir. Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansını ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losarihn veya hidroklorotiyazid alan hastalann bildirdiği öksürük insidansı benzer ve ADE inhibLörleriyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. Ayrıca, 4131 hastada yürütülen 16 çift-kör klinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansı (%3.1) plasebo (%2.6) veya hidroklorotiyazid (%4.1) ile tedavi edilen hastalardakiyle benzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans %8.8’di.

Diyabetik olmayan, proteinürili hipertansif hastalara losartan potasyum uygjlanması proteinüriyi, albümin ve IgG’nin fraksiyonel atılımını anlamlı olarak azaltır. Losartan glomerüler fıltrasyon hızını korur ve fıltrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartan serum ürik asidinde azalmaya yol açar (genellikle <0.4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavide devam eder.

Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin d ızeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.

Sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda, losartanın 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış ve pulmoner kapiler kama basıncında, sistemik damar direncinde, ortalama sistemik arteriyel basınçta ve kalp hızında azalmalar (hemodinamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron ve norepinefrin düzeylerinde azalma (nörohormonal etkiler) ile karakterizeydi. Kalp yetmezliği olan bu hastalarda hipotansiyon görülmesi doza bağlıydı.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafıf-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltanının 24 saat devan ettiğini göstermiştir; doğal diümal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşü dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80’iydi.

Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerincfe klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hasta derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda son nokta azaltımı için losartan tedavisi (LIFE) çalışması fcKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada Çürütülen randomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veya atenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg) ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12.5 mg) eklenmiştir ve daha sonra, gerektiğinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg’ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncına ulaşmak için gerektiğinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri ve^a beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir. Ortalama takip süresi

4.8 yıldı.

Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyc vasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kaı basıncı iki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bibşik son noktaya ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağladı (p=0.021, %S5 güven aralığı 0.77-0.98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. (Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azalttı (p=0.001, %95 güven aralığı 0.63-0.89).

Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlam farklı değildi.

ı olarak

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekknızması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geril emilim mekanizmalarını etkileyerek sodyum ve klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlarda doğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazıfıa renin aktivitesini ve aldosteron sekresyonunu arttırır ve buna bağlı olarak idrarla potasyum ve bikarbonat kaybında artışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olurj Renin-aldosteron bağlantısına anjiyotensin II aracılık eder; dolayısıyla bir anjiyotensin II reseptör antagonistinin eş zamanlı uygulanması tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaynnı gen döndürme eğilimi gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Losartan

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonras| aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33’dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birlikte alındığında, losartanın plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşmamıştır.

Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Dağılım:

Losartan

Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalar losartanın k^n-beyin bariyerini geçse bile çok az geçtiğini göstermektedir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin t|ariyerini geçemez.

Biyotransformasyon:

Losartan

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14’ü aktif metabolitine dönüşür. 14C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasını takiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolit^ıe aittir. Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık ^/ol’inde görülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metabolitf ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktif ^lmayan metabolitleri bulunmaktadır.

Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Losartan

Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/dakikadır. Losertan oral yoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık % 4!ü değişmeden, yaklaşık % 6’sı ise aktif metaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg|ye kadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşın 2 saat, metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkılı vardır. İnsanlara 14C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 35’i idrarda, % 58’i feçeste saptanmıştır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine ediliı. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendiğinde, plazma yanlanma ömrünün 5.6 ve 14.8 saat arasında değiştiği görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az % 6Li, 24 safıt içinde değişmeden atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik:

Losartan-Hidroklorotiyazid

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlan ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değ ldir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Losartan

Hafıf-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerÜekinden sırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1.7 kat daha yüksekti. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştınlamaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun toksik potansiyeli sıçanlarda ve köpeklerde altı aya kadar devam eden kronik toksisite çalışmalarında oral uygulamadan sonra değerlendirildi ve bu çalışmalarda bu kombinasyon ile gözlenen değişiklikler esas olarak losartan bfleşenine bağlıydı.

Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere (muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır, losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teıMojenite bulgularına rastlanmamıştır. Dişi sıçanlar gestasyon sırasında ve öncesinde tedavi edildikten sonra, F] nesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Tek başma losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendiği gibi, gebe sıçanlar gestasydjnun geç döneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuy a tedavi edildiğinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal ve neonatal etkiler ortaya çıkmıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.