3.   FARMASÖTÝK FORMU

I.V. infüzyon için liyofilize toz.

Flakon içinde beyaz renkli liyofilize tozdur. Sulandýrma sonrasý berrak renksiz çözeltidir.

Yeniden oluþturulan çözelti içinde partikül bulunup bulunmadýðý, karýþýmý hazýrlamadan önce, kontrol edilmelidir.

Flakon berrak bir sulandýrýlmýþ çözelti elde etmek üzere birkaç dakika nazikçe çevrilmeli/döndürülmelidir.

4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LOTAVÝR flakon, immün yetersizliði bulunan bireylerdeki yaþamý ve görmeyi tehdit eden sitomegalovirüs (CMV) hastalýðýnýn önlenmesinde ve tedavisinde ve organ nakli hastalarýnda CMV hastalýðýnýn önlenmesinde endikedir. LOTAVÝR 12 yaþ üzerinde adölesanlar ve eriþkinlerde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

Pozoloji/uygulama sýklýðý ve süresi:

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaþ üzeri adölesan ve eriþkinlerde CMV reiniti tedavisi için standart doz:

Baþlangýç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 14 ile 21 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten uzun sürecek þekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon þeklinde uygulanýr.

Ýdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/ kg, 1 saatten uzun sürecek þekilde, i.v. infüzyon þeklinde uygulanýr.

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaþ üzeri adölesan ve eriþkin organ nakli hastalarýnda önleme tedavisi için standart doz:

Baþlangýç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 7 ila 14 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten uzun sürecek þekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon þeklinde uygulanýr.

Ýdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/ kg, 1 saatten uzun sürecek þekilde, i.v. infüzyon þeklinde uygulanýr.

Uygulama þekli:

LOTAVÝR solüsyonunun hazýrlanmasý:

Liyofilize LOTAVÝR, flakon içine 10 mL enjeksiyonluk su enjekte edilerek enjeksiyon için yeniden hazýrlanmalýdýr. Enjeksiyon için paraben (parahidroksibenzoat) içeren bakteriyostatik su kullanýlmamalýdýr. Çünkü parabenler LOTAVÝR steril tozu ile uyumsuzdurlar ve çökelti oluþturabilirler.

Flakon içindeki yeniden oluþturulmuþ çözelti oda sýcaklýðýnda 12 saat dayanýr ve buzdolabýnda saklanmamalýdýr.

4.3. Kontrendikasyonlar

LOTAVÝR aþaðýdaki durumlarda kontraendikedir:

Etkin madde

Bir flakon 500 mg gansiklovire eþdeðer 543,08 mg gansiklovir sodyum içerir. Enjeksiyon için 10 ml su ile karýþtýrýldýðýnda, çözelti her mililitresinde 50 mg gansiklovir içerir.

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Çapraz aþýrý duyarlýlýk

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapýsýnýn benzerliðinden dolayý, bu ilaçlar arasýnda çapraz aþýrý duyarlýlýk reaksiyonu görülebilir. Bu nedenle asiklovir veya pensiklovire (ya da sýrasýyla ön ilaçlarý valasiklovir veya famsiklovire) bilinen aþýrý duyarlýlýðý olan hastalara LOTAVÝR reçete edilirken dikkatli olunmalýdýr.

Mutajenisite, teratojenisite, karsinojenisite, fertilite veya doðum kontrolü

Gansiklovir tedavisinin baþlatýlmasýndan önce hastalara fetüs için potansiyel riskler konusunda bilgi verilmelidir. Hayvan çalýþmalarýnda gansiklovirin mutajenik, teratojenik, aspermatojenik, karsinojenik olduðu ve fertiliteyi bozduðu tespit edilmiþtir. Gansiklovirin spermatogenezde geçici veya kalýcý inhibisyona neden olma ihtimali olduðu kabul edilir (bkz. bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Bu sebeplerle gansiklovir, insanlarda doðum kusurlarý ve kanserlere neden olma potansiyeline sahip potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilmelidir. Bu nedenle çocuk doðurma potansiyeline sahip kadýnlara tedavi sýrasýnda ve sonrasýnda en az 30 gün boyunca etkili bir doðum kontrol yöntemi kullanmalarý tavsiye edilmelidir. Erkeklere, kadýn partnerlerinin gebelik riski taþýmadýðý kesin olmadýðý sürece tedavi sýrasýnda ve sonrasýnda en az 90 gün bariyer yöntemiyle korunmalarý tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Gansiklovir kullanýmý özellikle pediyatrik popülasyonda uzun vadeli karsinojenisite ve üreme toksisitesi potansiyelinden dolayý aþýrý dikkat gerektirir. Tedavinin faydalarý her durumda dikkatle deðerlendirilmeli ve risklere açýkça aðýr basmalýdýr (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyonda tedavi ve pozoloji için mevcut tedavi kýlavuzlarýna danýþýlmalýdýr.

Miyelosupresyon

LOTAVÝR önceden mevcut olan hematolojik sitopeni veya ilaçla iliþkili hematolojik sitopeni öyküsü olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanýlmalýdýr. Gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda þiddetli lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni ve kemik iliði yetmezliði gözlenmiþtir. Mutlak nötrofil sayýmý 500 hücre/mcL'den azsa veya trombosit sayýmý 25.000 hücre/mcL'den azsa veya hemoglobin 8 g/dL'den azsa tedavi baþlatýlmamalýdýr (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Uygulamanýn ilk 14 günü sýrasýnda beyaz kan hücresi sayýmýnýn (tercihen diferansiyel test olarak) her ikinci günde yürütülmesi önerilir; düþük baþlangýç nötrofil düzeylerine (<1000 nötrofil/mcL) sahip hastalarda, diðer miyelotoksik maddelerle önceki tedavi sýrasýnda lökopeni geliþmiþ olanlarda ve böbrek bozukluðu olanlarda bu takip günlük olarak yürütülmelidir.

Þiddetli lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni görülen hastalar için tedavi esnasýnda kan hücresi sayýmýnda önemli ölçüde düþüþ gözlenirse, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi ve/veya gansiklovir tedavisinin kesilmesi düþünülmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Böbrek fonksiyon bozukluðu

Böbrek fonksiyonu bozulmuþ hastalar artmýþ toksisite riski taþýr (özellikle hematolojik toksisite). Dozun azaltýlmasý gereklidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Diðer ilaçlarla birlikte kullaným

Ýmipenem-silastatin ve gansiklovir kullanan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiþtir. Gansiklovir, potansiyel faydalar potansiyel risklere aðýr basmadýðý sürece imipenem-silastatin ile eþzamanlý kullanýlmamalýdýr (bkz. bölüm 4.5).

Miyelosupresif olduðu veya böbrek fonksiyonunu etkilediði bilinen ilaçlar olan gansiklovir ve didanosin ile tedavi edilen hastalar ilave toksisite belirtileri açýsýndan yakýndan izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Yardýmcý maddeler

Bu týbbi ürün 500 mg doz baþýna 2 mmol (43 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalýdýr.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Farmakokinetik etkileþimler

Probenesid

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir için istatistiksel olarak azalmýþ renal klirens ile sonuçlanmýþ ve klinik anlamlý düzeyde artmýþ maruziyete yol açmýþtýr. Bu tip bir etki ayný zamanda intravenöz gansiklovir ve probenesidin eþzamanlý uygulanmasý sýrasýnda da öngörülmektedir. Bu nedenle, probenesid ve LOTAVÝR alan hastalar gansiklovir toksisitesi açýsýndan yakýndan izlenmelidir.

Didanosin

Didanosin plazma konsantrasyonlarýnýn gansiklovir ile birlikte verildiðinde tutarlý olarak yükseldiði tespit edilmiþtir. 5 ve 10 mg/kg/günlük intravenöz dozlarda didanosin EAA'sýnda

%38 ile %67 arasýnda deðiþen bir artýþ gözlenmiþtir. Gansiklovir konsantrasyonlarý üzerinde klinik olarak anlamlý bir etki yoktur. Hastalar didanosin toksisitesi açýsýndan yakýndan izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Diðer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokinetiðinde bir rol oynamaz. Sonuç olarak proteaz inhibitörleri ve non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetik etkileþimler öngörülmemektedir.

Farmakodinamik etkileþimler

Ýmipenem-silastatin

Gansiklovir ve imipenem-silastatini eþzamanlý olarak alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiþtir. Bu ilaçlar, potansiyel faydalar potansiyel risklere aðýr basmadýðý sürece eþzamanlý olarak kullanýlmamalýdýr (bkz. bölüm 4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçlarýn eþzamanlý uygulanmasý sýrasýnda farmakodinamik bir etkileþim meydana gelebilir. Bazý hastalar eþzamanlý tedaviyi tam dozda tolere edemeyebilir (bkz. bölüm 4.4).

Diðer potansiyel ilaç etkileþimleri

Gansiklovir miyelosupresif veya böbrek bozukluðu ile iliþkili olduðu bilinen diðer ilaçlarla birlikte uygulandýðýnda toksisite artabilir. Bu, anti-enfektif ajanlar (dapson, pentamidin, flusitozin, amfoterisin B, trimetoprim/sülfametoksazol), immunosupresanlar (ör. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanlarýn (ör. vinkristin, vinblastin, doksorubisin ve hidroksiüre) yaný sýra nükleozid (zidovudin, stavudin ve didanozin dahil) ve nükleotid analoglarýný (tenofovir, adefovir dahil) içerir. Bu nedenle bu ilaçlar sadece potansiyel faydalar potansiyel risklere aðýr basýyorsa gansiklovir ile birlikte kullaným için dikkate alýnmalýdýr (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileþim çalýþmasý yürütülmemiþtir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik popülasyonda herhangi bir etkileþim çalýþmasý yürütülmemiþtir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar/Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme toksisitesi ve teratojenisite potansiyeli nedeniyle çocuk doðurma potansiyeline sahip kadýnlara tedavi sýrasýnda ve ardýndan en az 30 gün boyunca etkili bir doðum kontrol yöntemi kullanmalarý tavsiye edilmelidir. Erkek hastalara, kadýn partnerin gebelik riski taþýmadýðý kesin olmadýðý sürece, gansiklovir ile tedavi sýrasýnda ve ardýndan en az 90 gün boyunca bariyer yöntemi ile korunmalarý tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

Gansiklovirin gebe kadýnlarda kullanýmýna iliþkin yeterli veri mevcut deðildir. Hayvanlar üzerinde yapýlan araþtýrmalar üreme toksisitesinin bulunduðunu göstermiþtir (bkz. bölüm 5.3). Ýnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bununla birlikte, gansiklovir insan plasentasýndan kolayca difüze olur. Hayvan çalýþmalarýnda gansiklovir üreme toksisitesi ve teratojenisite ile iliþkilendirilmiþtir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3). Gansiklovir gerekli olmadýkça (kadýnýn tedavisi için klinik ihtiyaç fetüs için potansiyel teratojenik riske aðýr basmadýðý sürece) gebelik döneminde kullanýlmamalýdýr.

Laktasyon dönemi

Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediði bilinmemektedir, ancak gansiklovirin anne sütüne geçme ve emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyonlara neden olma olasýlýðý göz ardý edilemez. Hayvan verileri gansiklovirin emziren sýçanlarýn sütüne geçtiðini göstermektedir. Bu nedenle gansiklovir ile tedavi sýrasýnda emzirme býrakýlmalýdýr (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneði/Fertilite

CMV profilaksisi için 200 güne kadar valgansiklovir alan böbrek transplantlý hastalarla yapýlan küçük bir klinik çalýþmada, tedavinin sonlanmasýndan sonra valgansiklovir/ gansiklovirin sperm yoðunluðu ve motilitesinde azalma ile birlikte spermatogeneze etkisi olduðu görülmüþtür. Bu etki geri dönüþlü olup tahminen valgansiklovir kullanýmýnýn kesilmesinden 6 ay sonra ortalama sperm yoðunluðu ve motilitesi, tedavi edilmemiþ kontrollerde görülen seviyeler ile karþýlaþtýrýlabilir seviyeye gelmiþtir.

Hayvan çalýþmalarýnda gansiklovirin erkek ve diþi farelerde fertiliteyi bozduðu ve spermatogenezi engellediði, ayrýca farelerde, sýçanlarda ve köpeklerde klinik olarak uygun dozlarda testiküler atrofiyi tetiklediði görülmüþtür.

Klinik ve klinik dýþý çalýþmalara dayanarak, gansiklovirin geçici veya kalýcý olarak insan spermatogenezini engellemesinin olasý olduðu göz önünde bulundurulmalýdýr (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3).

ADRADR (MedDRA) Sistem Organ Sýnýfý	Sýklýk Kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonlarý	Çok yaygýn
Üst solunum yolu enfeksiyonu
Sepsis	Yaygýn
Grip
Ýdrar yolu enfeksiyonu
Selülit

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

LOTAVÝR araç ve makine kullanýmý üzerine ciddi etkileri olabilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Valgansiklovir, gansiklovirin ön-ilacýdýr ve valgansiklovir ile iliþkili advers etkilerin gansiklovir ile de meydana gelmesi beklenir. Oral gansiklovir artýk mevcut deðildir ancak kullanýmý ile ilgili rapor edilen advers reaksiyonlar intravenöz gansiklovir kullanýmýnda da beklenir. Bu nedenle advers ilaç reaksiyonlarý tablosunda intravenöz veya oral gansiklovir ve/veya valgansiklovir advers reaksiyonlarý rapor edilmiþtir.

Gansiklovir/ valgansiklovir ile tedavi edilen hastalarda en ciddi olan ve en yaygýn görülen yan etkiler, nötropeni, anemi ve trombositopeniyi içeren hematolojik yan etkiler olmuþtur (bkz. bölüm 4.4). Diðer yan etkiler aþaðýdaki tabloda verilmektedir.

Advers reaksiyonlar tablosunda sunulan sýklýklar, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi gören HIV enfekte hastalardan oluþan birleþtirilmiþ bir popülasyondan (n=1.704) alýnmýþtýr. Agranülositoz, granülositopeni ve anafilaktik reaksiyon için istisna yapýlmýþtýr; bunlarýn sýklýklarý pazarlama sonrasý deneyimden çýkarýlmýþtýr. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sýnýfýna göre listelenmektedir. Sýklýk kategorileri aþaðýdaki standarda göre tanýmlanmaktadýr: çok yaygýn (≥ 1/10), yaygýn (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygýn olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili, retina dekolmanýnýn sadece sitomegalovirüs retiniti olan HIV hastalarýnda bildirilmiþ olmasý haricinde, HIV ve transplant popülasyonlarý arasýnda uyumludur. Ancak belirli reaksiyonlarýn sýklýðýnda bazý farklýlýklar bulunmaktadýr. Ýntravenöz gansiklovir, oral valgansiklovir ile karþýlaþtýrýldýðýnda daha düþük ishal riski ile iliþkilidir. Ateþ, kandida enfeksiyonlarý, depresyon, þiddetli nötropeni (mutlak nötrofil sayýsý <500/mcL) ve deri reaksiyonlarý, HIV'li hastalarda daha sýk bildirilmektedir. Böbrek ve karaciðer fonksiyon bozukluðu ise organ nakli alýcýlarýnda daha sýk bildirilmektedir.

Advers reaksiyonlarýn tablolaþtýrýlmýþ listesi

Nötropeni	Çok yaygýn
Anemi
Trombositopeni	Yaygýn
Lökopeni
Pansitopeni
Kemik iliði yetmezliði	Yaygýn olmayan
Aplastik anemi	Seyrek
Agranülositoz*
Granülositopeni*
Baðýþýklýk sistemi hastalýklarý:
Aþýrý duyarlýlýk Yaygýn	Yaygýn
Anaflaktik reaksiyon*	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalýklarý:
Ýþtah azalmasý	Çok yaygýn
Kilo kaybý	Yaygýn
Psikiyatrik hastalýklar:
Depresyon	Yaygýn
Konfüzyonel durum
Anksiyete
Ajitasyon	Yaygýn olmayan
Psikotik bozukluk
Anormal düþünme
Halüsinasyonlar
Sinir sistemi hastalýklarý:
Baþ aðrýsý	Çok yaygýn
Ýnsomnia	Yaygýn
Periferik nöropati
Sersemlik hali
Parestezi
Hipoastezi
Nöbet
Disguzi (tat bozukluðu)
Tremor	Yaygýn olmayan
Göz hastalýklarý:
Görme bozukluðu	Yaygýn
Retina yýrtýlmasý
Vitröz uçuþan cisimcikler
Göz aðrýsý
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalýklarý:
Kulak aðrýsý	Yaygýn
Saðýrlýk	Yaygýn olmayan

Kardiyak hastalýklar:
Aritmiler	Yaygýn olmayan
Vasküler hastalýklar:
Hipotansiyon	Yaygýn
Solunum, göðüs ve mediastinal hastalýklar:
Öksürük	Çok yaygýn
Dispne
Gastrointestinal hastalýklar:
Ýshal	Çok yaygýn
Bulantý
Kusma
Karýn aðrýsý
Dispepsi	Yaygýn
Flatulans
Üst karýn aðrýsý
Kabýzlýk
Aðýz ülserasyonu
Disfaji
Karýnda þiþlik
Pankreatit
Hepatobiliyer hastalýklar:
Kan alkalin fosfataz artýþý	Yaygýn
Anormal karaciðer fonksiyonu
Aspartat aminotransferaz artýþý
Alanin aminotransferaz artýþý
Deri ve deri altý doku hastalýklarý:
Dermatit	Çok yaygýn
Gece terlemeleri	Yaygýn
Kaþýntý
Döküntü
Alopesi
Deri kuruluðu	Yaygýn olmayan
Ürtiker
Kas-iskelet ve bað doku hastalýklarý:
Sýrt aðrýsý	Yaygýn
Miyalji
Artralji
Kas spazmlarý
Böbrek ve idrar yolu hastalýklarý:
Böbrek fonksiyon bozukluðu	Yaygýn
Renal kreatinin klirensinde azalma
Kan kreatinin klirensinde azalma
Böbrek yetmezliði	Yaygýn olmayan
Hematüri
Üreme sistemi ve meme hastalýklarý:
Erkek infertilitesi	Yaygýn olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin hastalýklar:
Ateþ	Çok yaygýn

Yorgunluk
Enjeksiyon yerinde reaksiyon	Yaygýn
Aðrý
Üþüme
Malazi
Asteni
Göðüs aðrýsý	Yaygýn olmayan

*Bu advers reaksiyonlarýn sýklýklarý pazarlama sonrasý deneyimlerden elde edilmiþ olup, tüm diðer sýklýk kategorileri klinik çalýþmalara kaydedilen sýklýðý temel almaktadýr.

Seçili advers reaksiyonlarýn tanýmý

Nötropeni

Nötropeni riski, tedavi öncesindeki nötrofil sayýsýndan öngörülememektedir. Nötropeni genellikle tedaviye baþlandýktan sonraki ilk veya ikinci hafta sýrasýnda ve ≤ 200 mg/kg kümülatif dozu uygulandýktan sonra ortaya çýkar. Hücre sayýmý genellikle ilaç kesildikten ya da dozu azaltýldýktan sonraki 2 ila 5 gün içinde normale döner (bkz. bölüm 4.4).

Þiddetli nötropeni

Þiddetli nötropeni, valgansiklovir veya oral gansiklovir alan organ transplant hastalarý ile karþýlaþtýrýldýðýnda valgansiklovir, oral veya intravenöz gansiklovir (n=1.704) ile idame tedavisi alan HIV hastalarýnda (%14) daha sýk bildirilmiþtir. Transplant sonrasý 100. güne kadar valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda þiddetli nötropeni insidansý sýrasýyla

%5 ve %3 olurken transplant sonrasý 200. güne kadar valgansiklovir alan hastalarda þiddetli nötropeni insidansý %10 olmuþtur.

Trombositopeni

Bazal trombosit sayýlarý düþük olan (<100.000/mcL) hastalar trombositopeni geliþtirme açýsýndan daha yüksek risk altýndadýr. Ýmmünosupresif ilaçlar ile tedavi nedeniyle iyatrojenik immünosupresyonu olan hastalar, AIDS'li hastalar ile karþýlaþtýrýldýðýnda trombositopeni geliþtirme açýsýndan daha büyük bir riske sahiptir (bkz. bölüm 4.4). Þiddetli trombositopeni, yaþamý tehdit edici olma potansiyeline sahip kanama ile iliþkili olabilir.

Konvülsiyonlar

Ýmipenem-silastatin ve gansiklovir alan hastalarda nöbetler bildirilmiþtir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Retina dekolmaný

Bu advers reaksiyon sadece CMV retiniti için LOTAVÝR ile tedavi edilen HIV hastalarýyla yürütülen çalýþmalarda bildirilmiþtir.

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

Gansiklovir kullanan hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonlarý yaygýn olarak görülmektedir. Lokal doku irritasyonu riskini azaltmak için LOTAVÝR bölüm 4.2'de önerildiði gibi

uygulanmalýdýr.

Pediyatrik popülasyon

12 yaþýn altýndaki çocuklarda gansiklovir ile resmi güvenlilik çalýþmalarý gerçekleþtirilmemiþtir fakat gansiklovirin bir ön ilacý olan valgansiklovir ile sahip olunan deneyime dayanýlarak, aktif ilacýn genel güvenlilik profili pediyatrik ve eriþkin hastalarda benzerdir. Diðer yandan, pediyatrik popülasyon için karakteristik olabilen ateþ ve karýn aðrýsý gibi belirli advers reaksiyonlarýn oranlarý, eriþkin hastalara kýyasla pediyatrik hastalarda daha yaygýn sýklýkla görülebilir. Nötropeni pediyatrik hastalarda daha sýk görülür. Ancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ile enfeksiyöz advers reaksiyonlar arasýnda bir korelasyon bulunmamaktadýr.

Valgansiklovir ya da gansiklovir ile tedavi edilen HIV/AIDS'li veya semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenidoðanlarda veya bebeklerde sadece sýnýrlý veri mevcuttur ancak güvenlilik profilinin, valgansiklovir/gansiklovirin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olduðu izlenimi mevcuttur.

Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem taþýmaktadýr. Raporlama yapýlmasý, ilacýn yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Semptomlar

Klinik çalýþmalardan ve pazarlama sonrasý deneyim sýrasýnda, i.v. gansiklovir ile bazýlarý ölümcül sonuca sahip doz aþýmý raporlarý alýnmýþtýr. Raporlarýn çoðu ya hiçbir advers olay ile iliþkili deðildir ya da aþaðýda listeli advers reaksiyonlardan birini ya da daha fazlasýný içermiþtir:

Hematolojik toksisite: Pansitopeni, medüller aplazi, lökopeni, nötropeni, granülositopeni dahil miyelosupresyon

Sulandýrýlan çözelti, geçimli çözücü ile seyreltme öncesi ürünün çözeltide olduðundan ve esas olarak görünür partikül içermediðinden emin olmak üzere dikkatlice kontrol edilmelidir. Sulandýrýlmýþ LOTAVÝR çözeltileri renksiz ila açýk sarý arasýnda deðiþiklik gösterir.




5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Enfeksiyona karþý kulanýlan sistemik ilaçlar/ Sistemik antiviraller/ Direkt etkili antiviraller/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizmasý:

Gansiklovir, in vitro ve in vivo koþullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2'- deoksiguanozinin sentetik bir analogudur. Duyarlý insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve –2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalýþmalar etkinlilik deðerlendirmesi için sýnýrlý kalmýþtýr.

CMV ile enfekte olmuþ hücrelerde gansiklovir baþlangýçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafýndan gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra birçok hücresel kinaz aracýlýðýyla gansiklovir trifosfat oluþturmak üzere baþka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfat hücre içinde yavaþça metabolize olur. Yarý ömürleri sýrasýyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaþtýrýlmasýndan sonra bu olaylarýn oluþtuðu gösterilmiþtir. Fosforilasyonun geniþ ölçüde viral kinaza baðlý olmasý nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluþmaktadýr. Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin þu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadýr: a) deoksiguanozin trifosfatýn viral DNA polimeraz tarafýndan DNA ile bütünleþtirilmesinin yarýþmalý inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatýn viral DNA ile bütünleþmesi ve böylelikle DNA uzamasýnýn sonlanmasýna ya da son derece kýsýtlanmasýna neden olmasý.

Antiviral aktivite

Gansiklovirin CMV'ye karþý IC50'si olarak ölçülen in vitro antiviral aktivite, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,57 mcg/mL) aralýðýndadýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Viral direnç

Viral direnç olasýlýðý, tekrarlayan zayýf klinik yanýt görülen veya tedavi sýrasýnda sürekli viral atýlým yaþayan hastalarda dikkate alýnmalýdýr.

Gansiklovire viral direnç, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geni (UL97) ve/veya viral polimeraz genindeki (UL54) mutasyonlarýn seleksiyonundan kaynaklanabilir. UL97 geninde mutasyon içeren virüsler sadece gansiklovire dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlara sahip virüsler gansiklovire dirençli olmakla birlikte ayný zamanda viral polimerazý hedef alan diðer antivirallere çapraz direnç gösterebilirler.

Pediyatrik popülasyon

Prospektif bir çalýþmada, HIV veya CMV enfeksiyonlu, immün sistemi önemli ölçüde baskýlanmýþ 36 pediyatrik hasta (6 aylýk – 16 yaþ) 2 gün boyunca günde 5 mg/kg'lýk bir dozda intravenöz gansikloviri takiben medyan 32 hafta boyunca oral gansiklovir almýþtýr. Gansiklovir yetiþkinlerde görülene benzer bir toksisite profili ile etkili olmuþtur. Gansiklovir kültür veya polimeraz zincir reaksiyonu ile CMV tespitinde bir azalma ile iliþkilendirilmiþtir. Çalýþma sýrasýnda gözlenen tek þiddetli advers ilaç reaksiyonu nötropenidir ve çocuklardan hiçbirinde tedavinin kesilmesi gerekmemiþ olsa da 4'ünde mutlak nötrofil sayýmlarýný >400 hücre/mm'de muhafaza etmek üzere granülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) tedavisi gerekmiþtir.

Retrospektif bir çalýþmada, 122 pediyatrik karaciðer nakli alýcýsý (16 günlük – 18 yaþ, medyan yaþ 2,5) en az 14 gün günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almayý takiben preemptif CMV PCR takibinden geçmiþtir. Kýrk üç hastanýn CMV için yüksek risk taþýr ve 79'unun rutin risk taþýdýðý kabul edilmiþtir. Asemptomatik CMV enfeksiyonu PCR ile gönüllülerin

%34,4'ünde tespit edilmiþ olup, rutin riskli alýcýlara kýyasla yüksek risklilerde daha olasýdýr (%21,8'e karþý %58, 1, p = 0,0001). 12 gönüllüde (%9,8) CMV hastalýðý geliþmiþtir (4 rutin riskliye karþý 8 yüksek riskli, p = 0,03). 3 gönüllüde CMV'nin tespit edilmesinden sonra 6 ay içinde akut red geliþmekle birlikte 13 gönüllüde CMV, reddi takip etmiþtir. CMV'ye baðlý ölüm görülmemiþtir. Gönüllülerin toplamda %38,5'i ilk ameliyat sonrasý profilaksi dýþýnda antiviral ilaçlar kullanmamýþtýr.

Retrospektif bir analizde, gansiklovirin etkililiði ve güvenliliði 92 pediyatrik böbrek ve/veya karaciðer nakli hastasýnda (7 aylýk – 18 yaþ, medyan yaþ 9) valgansiklovir ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tüm çocuklar nakli takiben 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almýþtýr. 2004'ten önce tedavi edilen çocuklar, o zamanda günde üç kez 1 g/doza kadar oral gansiklovir 30 mg/kg/doz alýrken (n=41), 2004'ten sonra tedavi edilen çocuklar günde bir kez 900 mg'a kadar valgansiklovir almýþtýr (n = 51). CMV'nin genel insidansý %16'dýr (15/92 hasta). CMV enfeksiyonunun baþlangýcýna kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir.

Randomize, kontrollü bir çalýþmada, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumlu semptomatik konjenital CMV hastalýðý olan 100 neonatal hasta (≤1 aylýk) 6 hafta boyunca her 12 saatte bir 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almýþ ya da tedavi görmemiþtir. Kaydedilen 100 hastadan 42'si tüm çalýþma kriterlerini karþýlamýþ olup hem baþlangýç hem de 6. ay takip odiometri deðerlendirmelerine sahiptir. Bunlardan 25'i gansiklovir alýrken, 17'si tedavi görmemiþtir. Yirmi beþ gansiklovir alýcýsýndan 21'inde baþlangýçtan 6. aya iþitme iyileþirken veya normal iþitme korunurken, bu sayý kontrol hastalarýnda 10/17'dir (sýrasýyla %84 ve %59, p=0,06). 7 kontrol hastasýna kýyasla gansiklovir alýcýlarýndan hiçbirinde baþlangýçtan 6. aya iþitmede kötüleþme görülmemiþtir (p< 0,01). Baþlangýçtan sonra birinci yýl itibariyle, 5/24 gansiklovir alýcýsý ve 13/19 kontrol hastasýnda iþitme kötüleþmiþtir (p < 0,01). Çalýþmanýn seyri sýrasýnda 29/46 gansiklovir ile tedavi edilen hastada nötropeni görülürken, bu rakam kontrol hastalarýnda 9/43'dür (p < 0,1). Çalýþma sýrasýnda gansiklovir grubunda 3 ve kontrol grubunda 6 olmak üzere toplam 9 ölüm meydana gelmiþtir. Hiçbir ölüm çalýþma ilacý ile iliþkilendirilmemiþtir.

Faz III, randomize, kontrollü bir çalýþmada MSS tutulumlu þiddetli semptomatik konjenital CMV'li 100 neonatal hasta (3-33 günlük, medyan yaþ 12 gün) ya 6 hafta boyunca günde iki kez 6 mg/kg gansiklovir (n=48) almýþ ya da antiviral tedavi görmemiþtir (n= 52). Antiviral tedavi almayanlara kýyasla gansiklovir alan bebeklerde nöro-geliþimsel sonuçlar 6 ve 12. ayda iyileþmiþtir. Gansiklovir alýcýlarý daha az gecikme ve daha normal nörolojik sonuçlara sahipse de çoðu halen 6 haftalýk, 6 aylýk ve 12 aylýk yaþta normal kabul edilebilecek geliþiminden geri kalmýþtýr. Bu çalýþmada güvenlilik deðerlendirilmemiþtir.

Retrospektif bir çalýþmada antiviral tedavinin konjenital CMV enfeksiyonlu bebeklerde (4-34 aylýk, ortalama yaþ 10, 3±7, 8 ay, medyan yaþ 8 ay) geç baþlangýçlý iþitme kaybý üzerindeki etkisi araþtýrýlmýþtýr. Çalýþma geç baþlangýçlý iþitme kaybý geliþen doðumda normal iþitmeye sahip 21 bebeði içermiþtir. Antiviral tedavi aþaðýdakilerden oluþmuþtur:

6 hafta boyunca günlük 5 mg/kg intravenöz gansikloviri takiben 6 hafta boyunca günde iki kez ardýndan 1 yaþa kadar günde bir 17 mg/kg valgansiklovir veya

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV ve CMV-seropozitif hastalar, AIDS'li ve CMV retinitli hastalar ve solid organ nakli hastalarýnda deðerlendirilmiþtir.

Emilim:

LOTAVÝR intravenöz infüzyon yoluyla uygulandýðý ve direkt olarak sistemik dolaþýma katýldýðý için geçerli deðildir.

Daðýlým:

Ýntravenöz olarak uygulanan gansiklovirin daðýlým hacmi vücut aðýrlýðý ile korelasyon gösterir. Kararlý durum daðýlým hacmi 0,54-0,87 L/kg aralýðýndadýr. Plazma proteinine baðlanma 0,5 ve 51 mcg/mL'lik gansiklovir konsantrasyonlarýnda %1-%2'dir. Gansiklovir serebrospinal sývýya girer ve burada gözlenen konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarýnýn %24-%67'sine eriþir.

Biyotransformasyon:

Gansiklovir önemli bir boyutta metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Gansiklovir baskýn olarak glomerüler filtrasyon yoluyla ve deðiþmemiþ gansiklovirin aktif tübüler sekresyonu ile böbrekten elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda intravenöz yolla uygulanan gansiklovir dozunun %90'ýndan fazlasý 24 saat içinde idrarda deðiþmeden geri kazanýlýr. Ortalama sistemik klirens 2,64±0,38 mL/dakika/kg (N = 15) ile 4,52

± 2,79 mL/dakika/kg (N = 6) arasýnda deðiþirken, böbrek klirensi 2,57 ± 0,69 mL/dakika/kg (N

= 15) ile 3,48 ± 0,68 mL/dakika/kg (N=20) arasýnda deðiþir ki bu uygulanan gansiklovirin %90-

%101'ine tekabül eder. Böbrek fonksiyon bozukluðu olmayan gönüllülerde yarýlanma ömürleri 2,73±1,29 (N = 6) ile 3,98 ± 1,78 (N = 8) arasýnda deðiþmiþtir.

Doðrusallýk/doðrusal olmayan durum:

Ýntravenöz gansiklovir 1,6-5,0 mg/kg aralýðýnda doðrusal bir farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluðu olan hastalar:

Gansiklovirin toplam vücut klirensi kreatinin klirensi ile doðrusal korelasyona sahiptir. Hafif, orta þiddette ve þiddetli böbrek bozukluðu olan hastalarda 2,1, 1 ve 0,3 mL/dakika/kg'lýk ortalama sistemik klirensler gözlenmiþtir. Böbrek bozukluðu olan hastalar artmýþ eliminasyon yarýlanma ömrüne sahiptir. Þiddetli böbrek bozukluðu olan hastalarda eliminasyon yarýlanma ömrü 10 kat artmýþtýr (böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalarda gerekli doz modifikasyonlarý için bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyalize Giren Böbrek Bozukluðu Olan Hastalar

Hemodiyaliz, 4 saatlik hemodiyaliz seansý sýrasýnda intravenöz uygulama sonrasý plazma gansiklovir konsantrasyonlarýný yaklaþýk %50 azaltýr.

Aralýklý hemodiyaliz sýrasýnda gansiklovir klirensi için tahminler 42-92 mL/dakika arasýnda deðiþerek, 3,3-4,5 saatlik intra-diyalitik yarýlanma ömrü ile sonuçlanmýþtýr. Tek bir diyaliz seansý sýrasýnda uzaklaþtýrýlan gansiklovir fraksiyonu %50 ile %63 arasýnda deðiþmiþtir.

Kesintisiz diyaliz için gansiklovir klirensi tahminleri daha düþük olmakla birlikte (4,0-29,6 mL/dakika), bir doz aralýðýnda daha fazla gansiklovirin uzaklaþtýrýlmasý ile sonuçlanmýþtýr.

Karaciðer fonksiyon bozukluðu olan hastalar

Karaciðer bozukluðu olan hastalarda LOTAVÝR'in güvenliliði ve etkililiði araþtýrýlmamýþtýr. Gansiklovir, böbreklerden atýldýðýndan, karaciðer fonksiyon bozukluðu gansiklovirin farmakokinetiðini etkilemeyecek olup, spesifik doz önerisi yapýlmamaktadýr (bkz. Nötropeni bölüm 4.2).

Pediyatrik Popülasyon

3 aylýk ile 16 yaþ arasý pediyatrik karaciðer (n=18) ve böbrek (n=25) transplantý hastalarý üzerinde yürütülmüþ olan iki çalýþmada i.v. gansiklovirin (200 mg/m2 dozunda) farmakokinetiði araþtýrýlmýþ ve bir popülasyon farmakokinetiði modeli kullanýlarak deðerlendirilmiþtir. Kreatinin klirensinin (KrKl) gansiklovir klirensi açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý bir deðiþken olduðu, hastanýn boyunun ise gansiklovir klirensi, kararlý durum hacmi ve periferik daðýlým hacmi açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý bir deðiþken olduðu tespit edilmiþtir. KrKl ve boy modele dahil edilirken, farklý yaþ gruplarý arasýnda gansiklovir FK'si açýsýndan söz konusu olan belirgin farklýlýklar hesaba katýlmýþtýr ve bu popülasyonlarda yaþ, cinsiyet veya organ transplantý tipleri anlamlý eþdeðiþkenler olmamýþtýr. Tablo 1'de yaþ grubuna göre hesaplanan farmakokinetik parametreler verilmektedir.

Tablo 1: Böbrek ve karaciðer solid organ transplantý hastalarýnda vücut yüzey alanýna göre uygulanan (200mg/m) i.v. gansiklovir sonrasý medyan deðerler (minimum-maksimum) þeklinde ifade edilen farmakokinetik parametreler.

	<6 yaþ	6 ila <12 yaþ	≥12 ila <16 yaþ
	N=17	N=9	N=17
Kl (L/sa)	4,23 (2,11 – 7,92)	4,03 (1,88 – 9,95)	7,53 (2,89 – 16,8)
Vmerkezi (L)	1,83 (0,45 – 5,05)	6,48 (3,34 – 9,95)	12,1 (3,6 – 18,4)
Vperiferik (L)	5,81 (2,9 – 11,5)	16,4 (11,3 – 20,1)	27 (10,6 – 39,3)
Vss (L) EAA0-24sa (μg.sa/mL) Cmaks (μg/ml)	8,06 (3,35 – 16,6) 24,3 (14,1 – 38,9) 12,1 (9,17 – 15)	22,1 (14,6 – 30,1) 40,4 (17,7 – 48,6) 13,3 (4,73 – 15)	37,9 (16,5 – 57,2) 37,6 (19,2 – 80,2) 12,4 (4,57 – 30,8)

Ek olarak, yetiþkinler için onaylanan dozaj rejimine göre (1 saatlik bir sürede uygulanan 5 mg/kg i.v. infüzyon) verilen intravenöz gansiklovirin farmakokinetiði, normal böbrek fonksiyonuna sahip olan 9 aylýk ile 12 yaþ arasý bebek ve çocuklardan oluþan küçük bir grupta (n=10, ortalama 3,1 yaþ) araþtýrýlmýþtýr. Ortalama EAA0-∞ ile 1. günde (n=10) ve EAA0-12 ile

14. günde (n=7) ölçülen maruziyetlerin sýrasýyla 19,4 ± 7,1 ve 24,1 ± 14,6 μg.sa/mL olduðu tespit edilmiþtir, karþýlýk gelen Cmaks deðerleri ise 7,59 ± 3,21 μg/mL (1. Gün) ve 8,31 ± 4,9 μg/mL (14. Gün) olmuþtur. Bu çalýþmada kullanýlan vücut aðýrlýðýna dayalý doz uygulamasý ile daha genç pediyatrik hastalarda daha düþük maruziyet yönünde bir eðilim gözlenmiþtir. 5 yaþýna kadar olan pediyatrik hastalarda, 1. Günde EAA0-∞ (n=7) ve 14. Günde EAA0- 12sa (n=4) için elde edilen ortalama deðerler17,7±5,5ve17,1±7,5μg.sa/mL olmuþtur.

Valgansiklovirin pediyatrik dozaj algoritmasýndan türetilen ve vücut yüzey alanýna ve böbrek fonksiyonuna dayanan i.v. gansiklovir rejimi (3x VYA x KrKl), doðumdan 16 yaþýna kadar benzer gansiklovir maruziyetleri ortaya çýkarmaktadýr (bkz. tablo 2).

Tablo 2: 3xVYAxKrKl dozunda (mg) 1 saatlik infüzyonla verilen gansiklovirle tedavi uygulanan pediyatrik hastalar için simüle edilmiþ* Gansiklovir EAA0-24sa (μg • sa/mL) deðeri.

	<4 aylýk	≥ 4 aylýk ila ≤ 2 yaþ	>2 ila <6 yaþ	≥6 ila <12 yaþ	≥12 ila ≤16 yaþ	Tüm hastalar
Simüle edilen hasta sayýsý	781	384	86	96	126	1473
Medyan	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Ortalama	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Min	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Maks	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Hastalar	398	398	44	41	63	741
EAA 40-60μg•sa/mL	(%51)	(%51)	(%44)	(%43)	(%50)	(%50)
Hastalar	294	151	29	32	35	541
EAA>60μg• sa/mL	(%38)	(%39)	(%34)	(%33)	(%28)	(%37)
EAA = plazma konsantrasyonu-zaman eðrisi altýndaki alan; VYA = vücut yüzey alaný; KrKl = kreatinin klirensi; maks = maksimum; min = minimum. * Simülasyonlar, valide edilmiþ bir pediyatrik popülasyon FK modeli ve klinik çalýþmalarda valgansiklovir veya gansiklovir tedavisi görmüþ olan pediyatrik hastalardan elde edilmiþ demografik veriler (n=1473 veri kaydý) kullanýlarak gerçekleþtirilmiþtir

Yaþlýlar

65 yaþ üzerindeki yetiþkinlerde hiçbir çalýþma yürütülmemiþtir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapýlan pozitif fare karsinojenite çalýþmasý ile tutarlýdýr. Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir.

Gansiklovir hayvanlarda bozulmuþ fertilite ve teratojenisiteye sebep olmaktadýr. Terapötik düzeyler altýnda sistemik gansiklovir maruziyetilerinde aspermatogenezin indüklendiði hayvan çalýþmalari baz alýndýðýnda, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna neden olmasý muhtemel kabul edilir.

6.   FARMASÖTÝK ÖZELLÝKLER

6.1. Yardýmcý maddelerin listesi

Sodyum hidroksit (pH ayarlamasý için)

Hidroklorik asit (pH ayarlamasýiçin)

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalýþmalarý yokluðunda bu týbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilenler dýþýnda diðer týbbi ürünlerle karýþtýrýlmamalýdýr. LOTAVÝR ile geçimli olmadýklarýndan ve çökelmeye neden olacaklarýndan paraben (para-hidroksibenozatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk su kullanmayýnýz.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ýçinde gansiklovir bulunan infüzyon çözeltisi oda sýcaklýðýnda 12 saat içinde kullanýlmalýdýr. Ýçinde toz bulunan flakonu 25°C'nin altýndaki oda sýcaklýðýnda saklayýnýz. Ýçinde gansiklovir bulunan infüzyon solüsyonu %5 dekstroz, normal fizyolojik serum, ringer veya laktatlý ringer çözeltileri ile seyreltildikten sonra buzdolabýnda (5±3ºC) 24 saat stabildir. Dondurulmamalýdýr

6.5. Ambalajýn niteliði ve içeriði

Kutuda, Al kapüþonlu beyaz PP flip-off kapak ile sabitleþtirilmiþ bromobütil gri liyofilize (tek yarýk) týpalý 10 ml'lik þeffaf tip I cam flakon, 1 adet.

6.6. Beþeri týbbi üründen arta kalan maddelerin imhasý ve diðer özel önlemler

LOTAVÝR kullanýlýrken dikkat gösterilmelidir.

LOTAVÝR insanlarda potansiyel teratojen ve karsinojen kabul edildiðinden, elde geçirilmesinde dikkat gösterilmelidir. Flakonlardaki tozun solunmasýndan veya direkt temasýndan ve sulandýrýlmýþ çözeltinin deri veya mukoz membranlarla direkt temasýndan kaçýnýlmalýdýr. LOTAVÝR çözeltileri alkalindir (pH ~11). Bu tip bir temas meydana gelirse sabun ve suyla iyice yýkayýnýz, gözleri sadece suyla iyice yýkayýnýz.

Sulandýrýlmýþ konsantrenin hazýrlanmasý

Liyofilize LOTAVÝR'i sulandýrmak üzere aseptik teknik kullanýlmalýdýr.

Geçme baþlýk kauçuk týpanýn merkezi kýsmýný açýða çýkarmak üzere çýkarýlýr. Bir enjektöre 10 mL enjeksiyonluk su çekilir, ardýndan yavaþça iðneyi flakon duvarýna doðru tutarak kauçuk týpanýn merkezinden enjekte edilir. LOTAVÝR ile geçimsiz olduklarýndan paraben (para- hidroksibenzoatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk su kullanýlmamalýdýr.

Aþýrý Alkol Kullanýmý, Alkolizm Alkol baðýmlýlýðý, alkol kullanýmý ve alkol sorunlarý arasýndaki farký açýklamak güçtür. Örneðin, geçmiþte alkol kullanmýþ olan bir kimsenin mutlaka alkol baðýmlýsý olmasý gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafýnda yer aldýðý düþünülen kiþilere uygun bir tanýdýr.

ÝLAÇ EÞDEÐERLERÝ

Eþdeðer Ýlaç Adý	Barkodu	Ýlaç Fiyatý
GANSILOR	8699844791711	412.68TL
LOTAVIR	8681986160609	339.54TL
MSGLOVIR	8680222790181	357.48TL
SIKLOFORD	8680080000132	377.05TL
TAMOVIR	8680199797497	753.44TL
Diðer Eþdeðer Ýlaçlar

	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada baþlar. Erken safhalarda bu tabakada sýnýrlý kalýr ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.
	Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Parkinson Hastalýðý Hastalýk ilk kez 1817 de Ýngiliz doktor James Parkinson tarafýndan tanýmlanmýþ ve Dr. Parkinson hastalýðý “sallayýcý felç” olarak kaleme almýþ.