LUCRIN DEPOT 3.75 mg 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) analogları ATC Kodu: L02AE02

Lucrin Depot - 3M, intramüsküler veya subkütan enjeksiyon olarak kullanılan leuprolide asetatın steril liyofilize mikrosferlerinden oluşmuştur. Lucrin Depot -3M’nin etkin maddesi olan leuprolide asetat, doğal olarak oluşan gonadotropin serbestleştirici hormonun (GnRH veya LH-RH) sentetik, nonapeptid bir analogudur. Analogu doğal hormondan daha güçlü bir etki yapar.

Bir GnRH agonisti olan leuprolide asetat, sürekli ve terapötik dozlarda verildiğinde gonadotropin salgılanmasının güçlü bir inhibitörüdür. Hayvanlar ve insanlardaki çalışmalar bir başlangıç uyarısının ardından leuprolide asetatın kronik uygulanımının overler ve testislerdeki steroidogenezin supresyonu ile sonuçlandığını göstermiştir. İlaç tedavisi kesildiğinde bu etki geri dönüşümlüdür.

Leuprolide asetat uygulanımı üreme organlarının atrofisi ve bazı hormonlara bağlı tümörlerin büyümesinin (Noble ve Dunning erkek ratlardaki prostat tümörleri ve dişi ratlarda DMBA’ya bağlı meme tümörleri) inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

İnsanlarda leuprolidee asetat, uygulanması, luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormonun (FSH) dolaşımdaki düzeylerinde, başlangıçta bir artışla sonuçlanır ve gonadal steroidlerin (erkeklerde testosteron ve dihidrotestosteron ve premenopoz dönemindeki kadınlarda östron ve östradiol) düzeylerinde geçici artışa yol açar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Leuprolide asetat oral yoldan verildiğinde aktif değildir. Bu ajanın subkutan uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı intramüsküler uygulama sonrasındaki biyoyararlanım ile kıyaslanabilir orandadır.

Emilim

Tek bir Lucrin Depot- 3 aylık- 11.25 mg uygulanmasıyla, hızlı bir leuprolide asetat konsantrasyonu artışı gözlenmiştir. Enjeksiyondan üç saat sonra 21.82 (±11.24)ng/ml’lik ortalama doruk leuprolide asetat plazma konsantrasyonu elde edilmiştir. Enjeksiyondan sonraki 7 ila 14 gün içinde leuprolide asetat plato düzeyine ulaşmıştır. Dördüncü haftada .26 (± .10) ng/ml’lik ortalama leuprolide asetat plazma konsantrasyonu saptanmıştır. Bu değer daha sonra 12 haftada 0.17 (± .08) ng/ml’lik ortalama leuprolide asetat plazma konsantrasyonuna inmiştir.

Kadın hastalarda tek bir leuprolide asetat 11.25 mg depot süspansiyon enjeksiyonunu takiben, 4 saat sonra ortalama plazma leuprolide asetat konsantrasyonu 36.3 ng/ml olarak gözlenmiştir. Dozun verilmesinden sonra üçüncü haftada leuprolide, kararlı durum seviyelerine ulaştıktan sonra sabit bir hızda salınır gibi görünmektedir ve daha sonra ortalama seviye kademeli olarak 12. haftaya kadar tespit edilme sınırına kadar geriler. 3 ila 12 hafta arası ortalama (± standart sapma) leuprolide konsantrasyonu 0.23 ± 0.09 ng/ml’dir. Bununla birlikte, bozunmamış leuprolide ve aktif olmayan majör bir metaboliti, çalışmaya dahil edilen analizle ayrıştırılamamıştır. Başlangıçtaki yüksek miktardaki salımı takiben hızla kararlı durum seviyelerine gerileme durumu aylık formülasyonla görülen salım yoluna benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı erkek gönüllülere intravenöz bolus uygulamayı takiben leuprolidin ortalama kararlı- durum dağılım hacmi 27 litredir. İnsan plazma proteinlerine in vitro bağlanma oranı %43 ile %49 arasındadır.

Metabolizma

Sağlıklı erkek gönüllülerde intravenöz olarak verilen 1 mg bolus leuprolidin ortalama sistemik klerensi 7.6 L/saat olup terminal eliminasyon yarı-ömrü iki kompartmanlı bir modele göre ortalama üç saattir.

Hayvan çalışmaları radyoaktif karbon 14 (14C) işaretli leuprolidin daha sonra yeniden katabolize edilen küçük inaktif peptidlere, bir pentapeptid (Metabolit I) tripeptid (Metabolit II ve III) ve bir dipeptid (Metabolit IV)’e metabolize olduğunu göstermiştir. Bu fragmanlar daha ileri metabolizasyona uğrayabilir.

Leuprolid Asetat Depot Süpansiyon verilen beş prostat kanseri hastasında ölçülen majör metabolitin (M-I) plazma konsantrasyonları dozdan iki ile altı saat sonra maksimuma erişmiş ve doruk ana ilaç konsantrasyonunun yaklaşık %6’sına ulaşmıştır. Dozdan bir hafta sonra ortalama M-I konsantrasyonları, ortalama leuprolide konsantrasyonlarının yaklaşık %20’si kadardır.

Atılım

Lucrin Depot’un üç hastadaki uygulamasını takiben, dozun %5’inden azı ana bileşik ve M-I metaboliti olarak 27 günde idrarla atılmıştır.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği

İlacın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez ve mutajenez, fertilitede bozukluk

Sıçanlarda ve farelerde iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yürütülmüştür. Sıçanlarda ilaç subkütan olarak yüksek günlük dozlarda (0.6 ile 4 mg/kg) verildiğinde 24 ayda selim pitüiter hiperplazide ve selim pitüiter adenomlarda doza bağlı artış saptanmıştır. Dişilerde pankreas adacık hücre adenomlarında ve erkeklerde testiküler interstisyel hücre adenomlarında doza bağlı olmayan, ancak anlamlı bir artış olmuştur (düşük doz grubunda en yüksek insidans).

Farelerde iki yıl boyunca 60 mg/kg gibi yüksek bir dozda leuprolide asetat’a bağlı tümörler veya pitüiter anormallikler gözlenmemiştir Hastalar üç yıla kadar olan sürelerle leuprolide asetat ile 10 mg/gün gibi yüksek dozlarla ve iki yıl süreyle 20 mg/gün gibi yüksek dozlarla tedavi edildiğinde, demonstre edilebilen pitüiter anormallikler ortaya çıkmamıştır.

Leuprolide asetat ile bakteriyel ve memeli sistemleri kullanılarak mutajenisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar mutajenik potansiyele ilişkin kanıtlar sağlamamıştır.

Erişkinlerde leuprolide asetat ve benzer analoglar ile yapılan klinik ve farmakolojik çalışmalarda, 24 haftaya kadar sürelerle sürekli uygulandıktan sonra ilacın kesilmesiyle fertilite süpresyonunun tümüyle geri döndüğü gösterilmiştir.

Gebelik, üreme yeteneği ve üreme

Gebeliklerinin 6. gününde tavşanlara uygulanan 0.00024, 0.0024 ve 0.024 mg/kg (en yüksek insan dozunun 1/300 ila 1/3’sı) dozlarda, majör fetal anomalilerde doz-bağımlı bir artış ortaya koymuştur. Sıçanlarla yürütülen benzer çalışmalar fetal malformasyonlarda artış göstermemiştir. Leuprolide asetat aylık formülasyonunun ilk iki yüksek dozuyla tavşanlarda ve en yüksek dozuyla sıçanlarda fetal mortalitede artış ve fetüs ağırlığında düşme olmuştur.
Fetal mortalite üzerindeki etkiler, bu ilacın hormon düzeylerinde yarattığı değişikliğin mantıklı bir sonucudur. Dolayısıyla, ilacın gebelik sırasında uygulanmasında spontan düşük oluşması ihtimali mevcuttur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.