4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LYNPARZA aşağıdakiler için endikedir:

Over kanseri Monoterapi olarak;

ilerlemiş (FIGO evre III ve IV) BRCA1/2-mutasyonlu (germ hattı ve/veya somatik) yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser görülen ve birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takiben tam ya da kısmi yanıt alınan yetişkin hastalara uygulanan idame tedavisinde,

daha önce platin içeren kemoterapi sonrası relaps gelişen platin duyarlı (Platin duyarlılığı son tedavi dozundan en az 6 ay ve üzerinde relaps gelişen hastalardır.) BRCA mutasyonu (BRCA1/2 mutasyonu, akreditasyon almış bir laboratuvarda çalışılmış olmalıdır.) pozitif olan yüksek dereceli epitelyal over tümörü, fallop tüpü veya primer peritoneal kanserli hastaların platin içeren ikinci basamak tedavisi sonrası idame tedavisinde endikedir.

Bevasizumabla kombinasyon halinde

ilerlemiş (FIGO evre III ve IV) yüksek dereceli seröz epitelyal over kanseri, fallop tüpü kanseri veya primer peritoneal kanser görülen ve birinci basamak platin bazlı kemoterapi ve bevasizumab kombinasyon tedavisinin tamamlanmasını takiben yanıt veren (tam veya kısmi) ve ECOG Performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalara bevasizumabla kombinasyon halinde uygulanan idame tedavisinde progresyona kadar veya en fazla 24 ay süreyleendikedir.

Meme kanseri

Lynparza, germ hattı BRCA1 veya 2 mutasyonlarına sahip olan, HER2 negatif metastatik meme kanseri olan yetişkin hastalarının tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Hastalar, bu tedavi için uygun olmaları durumunda, daha önce (neo)adjuvan veya metastatik ortamda bir antrasiklin ve bir taksan ile tedavi görmüş olmalı ve (neo) adjuvan platin temelli bir tedavi almışlarsa son tedaviden itibaren 12 ay geçmiş olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri görülen hastalar aynı zamanda önceki endokrin tedavisi sırasında veya sonrasında progresyon göstermiş olmalıdır veya endokrin tedavisi için uygun olmadıkları yönünde değerlendirme yapılmış olmalıdır.

Pankreas adenokarsinomu

LYNPARZA, birinci basamak platin bazlı kemoterapiyi en az 16 hafta kullanıp hastalığı progresyon göstermeyen, germ hattı BRCA1/2-mutasyonlu, metastatik pankreas adenokarsinomlu, ECOG Performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarının idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Prostat kanseri

LYNPARZA, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde önceki enzalutamid veya abireteron tedavisine progresyon göstermiş ve BRCA1,2 veya ATM mutasyonu olan yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LYNPARZA ile tedavi, anti-kanser tıbbi ürünlerin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Hasta Seçimi

BRCA mutasyonlu ileri over kanserinin birinci basamak idame tedavisi:

Yüksek dereceli epitelyal over kanseri (EOK), fallop tüpü kanseri (FTK) veya primer peritoneal kanserin (PPK) birinci basamak idame tedavisi için LYNPARZA tedavisi başlatılmadan önce hastaların meme kanserine duyarlılık genleri (BRCA) 1 veya 2'de patojen veya olası patojen germ hattı ve/veya somatik mutasyonlara sahip olduğu valide edilmiş bir test kullanılarak doğrulanmalıdır.

Platine duyarlı relaps yapmış over kanserinin idame tedavisi:

Platin bazlı tedaviye tam veya kısmi yanıt veren hastalarda, relaps yapmış EOK, FTK veya PPK'nin idame tedavisinde monoterapi olarak LYNPARZA kullanılmasından önce hastaların meme kanserine duyarlılık genleri (BRCA) 1 veya 2'de patojen veya olası patojen germ hattı ve/veya somatik mutasyonlara sahip olduğu valide edilmiş bir test kullanılarak doğrulanmalıdır.

Bevasizumab ile kombinasyon halinde over kanserinin birinci basamak idame tedavisi:

Bevasizumabla birlikte birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takiben yanıt veren (tam veya kısmi) hastalarda EOK, FTK veya PPK'nin birinci basamak tedavisinde bevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZA için meme kanserine duyarlılık genleri (BRCA1/2 ) testi yapılmasınagerekyoktur.

gBRCA1/2-mutasyonlu HER2-negatif metastatik meme kanseri:

Germline meme kanseri duyarlılık genleri (gBRCA1/2) mutasyona uğramış insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2)-negatif metastatik meme kanseri için, LYNPARZA tedavisine başlanmadan önce hastalarda zararlı veya şüpheli zararlı bir gBRCA1/2 mutasyonu doğrulanmalıdır. gBRCA1/2 mutasyon durumu, onaylanmış bir test yöntemi kullanılarak deneyimli bir laboratuvar tarafından belirlenmelidir. Meme kanserinde tümör BRCA1/2 testlerinin klinik doğrulamasını gösteren veriler şu anda mevcut değildir.

BRCA mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomunun birinci basamak idame tedavisi:

Germ hattı gBRCA1/2 mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomunun birinci basamak tedavisi için LYNPARZA tedavisi başlatılmadan önce hastaların patojenik veya olası patojenik bulunan gBRCA1/2 mutasyonuna sahip olduğu doğrulamalıdır. gBRCA1/2 mutasyonu durumu deneyimli bir laboratuvar tarafından valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

BRCA1/2 ya da ATM genlerinde mutasyona uğramış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri:

BRCA1,2 ya da ATM genlerinde mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde (mCRPC) LYNPARZA tedavisine başlanmadan önce hastaların homolog rekombinasyon onarım (HRR) geni mutasyonu doğrulanmalıdır (bir doku örneğinden alınan tümör DNA'sı veya bir plazma örneğinden alınmış ctDNA veya kan ya da başka bir tümör dışı örnekten elde edilmiş germ hattı DNA'sı kullanılarak). HRR genetik durumu, deneyimli bir laboratuvar tarafından valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

Eğer uygulanabilir ise BRCA1/2 veya diğer HRR genlerindeki mutasyonlar açısından test uygulanan hastalara yönelik genetik danışmanlık yerel düzenlemelere uygun şekilde verilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LYNPARZA, 100 mg ve 150 mg'lık tabletler halinde mevcuttur.

LYNPARZA'nın önerilen dozu, 600 mg'lık toplam günlük doza karşılık gelecek şekilde günde iki kez alınan 300 mg'dır (iki adet 150 mg tablet). 100 mg tablet, dozun azaltılması için kullanılmalıdır.

LYNPARZA monoterapi:

Platin bazlı kemoterapiye (tam veya kısmi) yanıt veren platine duyarlı nükseden (PSR) yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer periton kanseri olan hastalar, platin içeren rejimin son dozu tamamlandıktan en geç 8 hafta sonra LYNPARZA ile tedaviye başlamalıdır.

Bevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZA

Bevasizumabla birlikte uygulanan birinci basamak platin bazlı tedavinin tamamlanmasını takiben yüksek dereceli epitelyal over kanserine, fallop tüpü kanserine veya primer peritoneal kansere yönelik birinci basamak idame tedavisinde LYNPARZA ile bevasizumab kombinasyonu uygulanırken hastalar bevasizumabla kombinasyon halinde LYNPARZA tedavisine son kemoterapi dozlarının tamamlanmasından en az 3 hafta ve en fazla 9 hafta sonra başlamalıdır. LYNPARZAbevasizumabilekombinasyonhalinde kullanılacak olduğunda

gBRCA1/2 mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomu görülen hastalar LYNPARZA tedavisine birinci basamak platin bazlı kemoterapilerinin son dozunun tamamlanmasından en geç 8 hafta sonra başlamalıdır.

Tedavi süresi

BRCA mutasyonlu ilerlemiş over kanserinin birinci basamak idame tedavisi:

Tedavi marker yüksekliği ve/veya radyolojik hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar verilebilir. Maksimum tedavi süresi 2 yıldır.

BRCA mutasyonlu platine duyarlı relaps yapmış over kanserinin idame tedavisi:

BRCA mutasyonlu platine duyarlı relaps yapmış yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser görülen hastalarda tedavinin altta yatan hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar sürdürülmesi önerilmektedir.

BRCA mutasyonlu metastatik pankreas adenokarsinomunun birinci basamak idame tedavisi:

Altta yatan hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

BRCA1/2 veya ATM geni mutasyonlu metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri:

Altta yatan hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Cerrahi kastrasyon uygulanmış olmayan hastalarda tedavi sırasında lüteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) analogu kullanılarak ilaçla kastrasyona devam edilmelidir.

İlerlemiş over kanserinin bevasizumab ile kombinasyon halinde birinci basamak idame tedavisi:

Hastalar radyolojik hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite veya 2 yıl tedaviden sonra radyolojik hastalık kanıtı yoksa 2 yıla kadar tedaviye devam edebilir. Tedaviyi uygulayan doktorun görüşüne göre devam eden LYNPARZA tedavisinden ilave yarar elde edebilecek olan ve 2. yılda hastalık kanıtı sergileyen hastalara 2 yıldan daha uzun süre tedavi uygulanabilir. LYNPARZA bevasizumab ile kombinasyon halinde kullanılacak olduğunda önerilen tedavi süresi için bevasizumaba ilişkin ürün bilgisine başvurun (bkz. bölüm 5.1).

Over kanseri hastalarında ilk veya sonraki relapsı takiben LYNPARZA ile tekrar idame tedavisi uygulanması konusunda herhangi bir etkililik veya güvenlilik verisi yoktur (bkz. bölüm 5.1).

gBRCA1/2-mutasyonlu HER2-negatif metastatik meme kanseri:

Altta yatan hastalık veya kabul edilemez toksisitenin ilerlemesine kadar tedaviye devam edilmesi önerilir.

Dozun unutulması

Eğer hastalar bir LYNPARZA dozunu almayı unuturlarsa, bir sonraki normal dozu planlı saatinde almalıdır.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Bulantı, kusma, diyare ve anemi gibi advers reaksiyonların yönetimi için tedaviye ara verilebilir ve dozun azaltılması düşünülebilir(bkz.Bölüm4.8).

Önerilen doz azaltımı günde iki kez 250 mg'dır (bir adet 150 mg tablet ve bir adet 100 mg tablet; 500 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer).

Eğer dozun daha fazla azaltılması gerekirse, günde iki kez 200 mg'a (iki adet 100 mg tablet; 400 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir.

CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama için doz ayarlamaları

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir ve alternatif ilaçlar düşünülmelidir. Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanılması gerekiyorsa, LYNPARZA dozunun günde iki kez 100 mg'a (bir adet 100 mg tablet; 200 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir. Eğer orta derece güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanılması gerekiyorsa, LYNPARZA dozunun günde iki kez 150 mg'a (bir adet 150 mg tablet; 300 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

LYNPARZA oral kullanım içindir.

LYNPARZA tabletler bütün halde yutulmalı ve çiğnenmemeli, ezilmemeli, çözülmemeli ve bölünmemelidir. LYNPARZA tabletler aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 31 ila 50 mL/dk) olan hastalarda LYNPARZA'nın önerilen dozu günde iki kez 200 mg'dır (iki adet 100 mg tablet; 400 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) (bkz. Bölüm 5.2).

LYNPARZA, hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 51 ila 80 mL/dk) olan hastalara herhangi bir doz ayarlaması yapılmadan uygulanabilir.

LYNPARZA'nın ağır derecede böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı (kreatinin klirensi ≤30 mL/dk) olan hastalarda kullanımı, bu hastalardaki güvenlilik ve etkililik çalışılmamış olduğundan önerilmemektedir. LYNPARZA ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ancak beklenen yarar, muhtemel risklere ağır bastığı takdirde kullanılabilir ve hasta böbrek fonksiyonları ve advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

LYNPARZA, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B Sınıfı) olan hastalara herhangi bir doz ayarlaması yapılmadan uygulanabilir (bkz. Bölüm 5.2). LYNPARZA'nın ağır derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C Sınıfı olan hastalarda kullanılması, bu hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamış olduğundan önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

LYNPARZA'nın çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama gerekmemektedir.

Diğer:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur. Bununla birlikte etnik kökene dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Olaparibe veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta ya da,

Tedavi sırasında ve son doz alındıktan sonra 1 ay boyunca emzirmede (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

LYNPARZA ile tedavi edilen hastalarda, genellikle hafif veya orta şiddetli (CTCAE derece 1 veya 2) anemi, nötropeni, trombositopeni ve lenfopeninin klinik tanılarını ve/veya laboratuvar bulgularını içeren hematolojik toksisite bildirilmiştir. Önceki anti-kanser tedavisinin neden olduğu hematolojik toksisiteleri düzelene kadar (hemoglobin, trombosit ve nötrofil düzeyleri

≤ CTCAE derece 1 olmalıdır) hastaların LYNPARZA ile tedaviye başlamamaları gerekir. Tedavi sırasında herhangi bir parametredeki klinik olarak anlamlı değişikliklerin izlenebilmesi için tedavi öncesi (başlangıç) tam kan sayımı, bunu takiben tedavinin ilk 12 ayı süresince aylık takip ve ardından periyodik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Eğer hasta ağır hematolojik toksisite veya kan transfüzyonu bağımlılığı geliştirirse, LYNPARZA ile tedaviye ara verilmeli ve uygun hematolojik testler başlatılmalıdır. Eğer LYNPARZA uygulamasına ara verildikten 4 hafta sonra kan parametreleri halen klinik olarak anormal seyrediyorsa, kemik iliği analizi ve/veya kan sitogenetik analizi önerilir.

Miyelodisplastik Sendrom/Akut Miyeloid Lösemi (MDS/AML)

LYNPARZA monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda, uzun süreli sağkalım takibi de dahil olmak üzere, miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid löseminin (MDS/AML) genel insidansı < %1,5 olup bu insidans, önceden en az iki basamak platin kemoterapi almış ve 5 yıl boyunca takip edilmiş BRCAm platin duyarlı nüks etmiş yumurtalık kanseri hastalarında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Olayların çoğu ölümle sonuçlanmıştır. MDS/AML gelişen hastalarda olaparib ile tedavi süresi <6 ay ile >4 yıl arasında değişmiştir.

MDS/AML'den şüpheleniliyorsa, hasta kemik iliği analizi ve sitogenetik için kan numunesi alınması dahil olmak üzere ileri araştırmalar için bir hematoloğa sevk edilmelidir. Uzun süreli hematolojik toksisite araştırmasının ardından MDS/AML doğrulanırsa, LYNPARZA kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir

Pnömonit

LYNPARZA tedavisine ara verilmeli ve derhal inceleme başlatılmalıdır. Eğer pnömonit doğrulanırsa, LYNPARZA tedavisi kesilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Embriyofetal toksisite

Etki mekanizmasına (PARP inhibisyonu) dayanılarak, LYNPARZA, gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sıçanlar üzerinde yürütülen klinik dışı çalışmalar olaparibin embriyo-fetal sağkalım üzerinde advers etkiler gösterdiğini ve günde iki kez 300 mg olarak önerilen insan dozunda beklenenlerin altındaki maruziyetlerde majör fetal malformasyonları tetiklediğini göstermiştir.

Gebelik/Kontrasepsiyon

LYNPARZA gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, LYNPARZA tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu aldıktan sonra 1 ay boyunca iki adet güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. İki adet yüksek etkili ve tamamlayıcı kontrasepsiyon yöntemi önerilmektedir. Erkek hastalar ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadın partnerleri, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu aldıktan sonra 3 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Etkileşimler

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı uygulanması gerekiyorsa, LYNPARZA dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.5).

LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir. Eğer halihazırda LYNPARZA almakta olan bir hastanın, güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A indükleyicisi ile tedavi edilmesi gerekiyorsa, hekim, LYNPARZA'nın etkisinin önemli ölçüde azalacağını bilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, dolayısıyla esasında “sodyum içermediğiâ€� kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

DNA'ya zarar veren ilaçlar da dahil olmak üzere diğer anti-kanser ilaçları ile kombinasyon halinde olaparibin incelendiği klinik çalışmalar, miyelosupresif toksisitenin arttığına ve süresinin uzadığına işaret etmektedir. Önerilen LYNPARZA monoterapi dozu, miyelosupresif anti-kanser tıbbi ürünler ile kombinasyon için uygun değildir.

Olaparibin aşılar veya immunosupresan ilaçlar ile kombinasyonu çalışılmamıştır. Bu nedenle, eğer bu ilaçlar LYNPARZA ile eşzamanlı kullanılıyorsa, dikkatli olunmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ilaçların olaparib üzerindeki etkisi

CYP3A4/5'ler, ağırlıklı olarak olaparibin metabolik klirensinden sorumlu olan izoenzimlerdir.

Bilinen bir CYP3A inhibitörü olan itrakonazolün etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, olaparib ile eşzamanlı uygulama durumunda ortalama olaparib Cdeğerinin %42 (%90 GA: %33-52) ve ortalama EAA değerinin %170 (%90 GA: %144-197) arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bu enzimin bilinen güçlü (örn., itrakonazol, telitromisin, klaritromisin, kobisistat, boseprevir, telaprevir veya ritonavir ile güçlendirilen proteaz inhibitörleri) veya orta derecede güçlü (örn., eritromisin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitörlerinin LYNPARZA ile kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer LYNPARZA'nın güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı kullanılması gerekiyorsa, LYNPARZA dozu azaltılmalıdır. LYNPARZA güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanılacaksa, LYNPARZA dozunun günde iki kez 100 mg'a (200 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile kullanılacaksa günde iki kez 150 mg'a (300 mg'lık toplam günlük doza eşdeğer) azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Ayrıca, LYNPARZA tedavisi sırasında, bir CYP3A inhibitörü olduğundan greyfurt suyunun tüketilmemesi önerilir.

Bilinen bir CYP3A indükleyicisi olan rifampisinin etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinik çalışmada, olaparib ile eşzamanlı uygulama durumunda ortalama olaparib Cdeğerinin %71 (%90 GA: %76-67) ve ortalama EAA değerinin %87 (%90 GA: %89-84) azaldığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bu enzimin bilinen güçlü indükleyicilerinin (örn., fenitoin, rifampisin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital ve sarı kantaron) LYNPARZA ile kullanılması önerilmemektedir; çünkü LYNPARZA'nın etkililiğinin önemli ölçüde azalma ihtimali bulunmaktadır. Orta ila güçlü indükleyicilerin (örn., efavirenz, rifabutin) olaparib maruziyeti üzerindeki etkilerinin boyutu belirlenmemiştir, dolayısıyla LYNPARZA'nın bu ilaçlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Olaparibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Olaparib in vitro olarak CYP3A4'ü inhibe eder ve in vivo olarak hafif CYP3A inhibitörü olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle, duyarlı CYP3A substratları veya dar terapötik indekse sahip substratlar (örn., simvastatin, sisaprid, siklosporin, ergot alkaloidleri, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus ve ketiapin) LYNPARZA ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Dar terapötik indekse sahip CYP3A substratları ile eşzamanlı olarak LYNPARZA kullanan hastaların uygun klinik izlemi önerilmektedir.

CYP1A2, 2B6 ve 3A4'ün indüklenmesi in vitro olarak gösterilmiştir, klinik olarak anlamlı boyutta indüklenmesi en muhtemel olan CYP2B6'dır. Olaparibin CYP2C9, CYP2C19 ve P- gp'yi indükleme potansiyeli de göz ardı edilemez. Bu nedenle, birlikte uygulandığında olaparib, bu metabolik enzimlerin substratlarına maruziyeti ve taşıyıcı proteinleri azaltabilir. Bazı hormonal kontraseptiflerin etkililiği, olaparib ile birlikte uygulandığında azalabilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

In vitro olarak, olaparib, eflüks taşıyıcısı P-gp'yi (IC50 = 76µM) inhibe eder, bu nedenle, olaparibin P-gp substratları (örn., Simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoksin ve kolşisin) ile klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olabileceği göz ardı edilemez. Eş zamanlı olarak bu tip tıbbi ürünleri alan hastalar için uygun klinik izlem önerilmektedir.

ardı edilemez. Olaparib, özellikle bir statin ile kombinasyon halinde verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Anastrozol, letrozol ve tamoksifen ile kombinasyon

Olaparib ile anastrozol, letrozol veya tamoksifen kombinasyonunu değerlendirmek için klinik bir çalışma yapılmıştır. Anastrozol veya letrozol ile anlamlı etkileşim gözlenmezken, tamoksifen olaparibe maruziyeti % 27 oranında azaltmıştır. Bu etkinin klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Olaparib, tamoksifenin farmakokinetiğini etkilemez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, LYNPARZA tedavisi gördükleri süre boyunca gebe kalmamaları ve tedaviye başladıklarında gebe olmamaları gerekir. Tedavi öncesinde çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlara hamilelik testi yapılmalı ve tedavi süresince düzenli olarak testin yapılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, LYNPARZA tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu aldıktan sonra 1 ay boyunca, seçilen kontrasepsiyon yöntemi cinsel perhiz olmadıkça, iki adet güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). İki adet yüksek etkili ve tamamlayıcı kontrasepsiyon yöntemi önerilmektedir.

Olaparibin enzim indüksiyonu yoluyla CYP2C9 substratlarına maruziyeti azaltabileceği göz ardı edilemeyeceğinden, olaparib ile birlikte uygulandığında bazı hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında ek bir hormonal olmayan kontraseptif yöntem uygulanması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5). Hormona bağlı kanseri olan kadınlar için iki adet hormonal olmayan kontraseptif yöntem düşünülmelidir.

Erkeklerde kontrasepsiyon

Olaparib veya metabolitlerinin seminal sıvıya geçip geçmediği bilinmemektedir. Erkek hastalar tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu almalarını takip eden 3 ay süresince hamile veya çocuk doğurma potansiyeline sahip olan bir kadınla girilen cinsel ilişki sırasında prezervatif kullanmalıdır. Aynı zamanda erkek hastaların kadın partnerleri de çocuk doğurma potansiyeline sahip olmaları durumunda yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Erkek hastalar tedavi sırasında ve son LYNPARZA dozunu almalarını takip eden 3 ay süresince sperm bağışı yapmamalıdır.

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Olaparibin süt ile atıldığına ilişkin hayvan çalışması bulunmamaktadır. Olaparibin veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ürünün farmakolojik özelliği göz önünde bulundurulduğunda, emzirme süresince ve son doz alındıktan sonra bir ay boyunca LYNPARZA kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda konsepsiyon üzerinde bir etki gözlenmemiştir; ancak embriyofetal sağkalım üzerinde advers etkiler söz konusudur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LYNPARZA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede bir etkisi bulunmaktadır. LYNPARZA ile tedavi sırasında asteni, yorgunluk ve sersemlik hali bildirilmiştir. Bu semptomları yaşayan hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

LYNPARZA monoterapisi genellikle hafif veya orta derece şiddetli olan (CTCAE derece 1 veya 2) ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmeyen advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda LYNPARZA monoterapisi (≥%10) alan hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar; bulantı, bitkinlik, anemi, kusma, diyare, iştah azalması baş ağrısı, disguzi, öksürük, nötropeni, dispne, baş dönmesi, dispepsi, lökopeni ve trombositopeni olmuştur.

Hastaların >2'sinde ortaya çıkan Derece ≥3 advers reaksiyonlar anemi (%16), nötropeni (%5), bitkinlik/asteni (%5), lökopeni (%2) ve trombositopeni (%3) olmuştur.

Monoterapide doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%17), kusma (%6), bulantı (%6), bitkinlik/asteni (%6) ile nötropeni (%6) olmuştur. İlacın kalıcı şekilde bırakılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%1,8), trombositopeni (%0,8), bitkinlik/asteni (%0,7), bulantı (%0,6), nötropeni (%0.5) ve kusma (%0.5) olmuştur.

LYNPARZA, bevasizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında, güvenlilik profili genellikle tedaviler tek başına uygulandığındaki ile uyumludur.

Advers olaylar, bevasizumab ile birlikte kullanıldığında hastaların %57,4'ünde doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına yol açmış ve hastaların %20,4'ünde olaparib/bevasizumab ve



%5,6'sında plasebo/bevasizumab ile tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açmıştır. Doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar anemi (%21,5), bulantı (%9,5) ve yorgunluk/asteni (%5,2) olmuştur. İlacın kalıcı olarak kesilmesine en sık neden olan advers reaksiyonlar anemi (%3,6), bulantı (%3,4) ve yorgunluk/asteni (%1,5) olmuştur.

Advers reaksiyonların listesi

Güvenlilik profili, klinik çalışmalarda terapötik endikasyonda önerilen dozda solid tümörlerle LYNPARZA monoterapisi ile tedavi edilen 3077 hastaya ait veri havuzuna dayanmaktadır.

Hasta maruziyetinin bilindiği LYNPARZA monoterapisi alan hastaların incelendiği klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) ve ardından MedDRA tercih edilen terime göre listelenmektedir. Her bir SOC içinde terimler azalan sıklığa ve sonrasında azalan ciddiyet derecesine göre düzenlenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1.LYNPARZA için bildirilen advers reaksiyonların listesi

	Advers reaksiyonlar
MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Tüm CTCAE derecelerinin sıklığı	CTCAE derece ≥3 sıklığı
Benign, malign ve tanımlanmamış (kist ve polipler dahil) neoplaziler	Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemi	Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemi
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Çok yaygın Anemi, Nötropeni, Trombositopeni, Lökopeni Yaygın Lenfopeni	Çok yaygın Anemi Yaygın Nötropeni, Trombositopeni, Lökopeni Yaygın olmayan Lenfopeni
İmmün sistem hastalıkları	Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık, Anjiyoödem	Nadir Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Çok yaygın İştahsızlık	Yaygın olmayan İştahsızlık
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Baş dönmesi, Baş ağrısı, Tat alma duyusunda değişiklik	Yaygın olmayan Baş dönmesi, Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın Öksürük, Dispne	Yaygın Dispne Yaygın olmayan Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Kusma, Diyare, Bulantı, Dispepsi Yaygın Stomatit, Üst abdominal ağrı	Yaygın Kusma, Diyare, Bulantı Yaygın olmayan Stomatit, Üst abdominal ağrı Nadir Dispepsi

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Yaygın Döküntü Yaygın olmayan Dermatit Nadir Eritema nodozum	Yaygın olmayan Döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın Yorgunluk (asteni dahil)	Yaygın Yorgunluk (asteni dahil)
Tetkikler	Yaygın Kan kreatinin düzeyinde artış Yaygın olmayan Ortalama hücre hacminde artış	Nadir Kan kreatinin düzeyinde artış

Anemi, anemi, makrositik anemi, eritropeni, hematokrit azalması, hemoglobin azalması, normokromik anemi, normokromik normositik anemi, normositik anemi ve kırmızı kan hücresi sayımında azalma tercih edilen terimlerini (PT'lerini) içerir; Nötropeni, agranülositoz, ateşli nötropeni, granülosit sayısında azalma, granülositopeni, idiyopatik nötropeni, nötropeni, nötropenik enfeksiyon, nötropenik sepsis ve nötrofil sayısında azalma PT'lerini içerir; Trombositopeni, trombosit sayısında azalma, trombosit üretiminde azalma, plateletkrit azalması ve trombositopeni PT'lerini içerir; Lökopeni, lökopeni ve beyaz kan hücresi sayımında azalma PT'lerini içerir; Lenfopeni, B-lenfosit sayısında azalma, lenfosit sayısında azalma, lenfopeni ve T-lenfosit sayısında azalma PT'lerini içerir; Öksürük, öksürük ve balgamlı öksürük PT'lerini içerir; Aşırı duyarlılık, ilaç aşırı duyarlılığı ve aşırı duyarlılık PT'lerini içerir; Dispne, dispne ve eforla dispne PT'lerini içerir; Stomatit, aftöz ülser, ağız ülseri ve stomatit PT'lerini içerir; Döküntü, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, döküntü, eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler döküntü ve kaşıntılı döküntü PT'lerini içerir; Dermatit, dermatit, alerjik dermatit ve eksfolyatif dermatit PT'lerini içerir.

* Pazarlama sonrası ortamda gözlemlendiği gibi

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hematolojik toksisite

Anemi ve diğer hematolojik toksisiteler genellikle düşük dereceli (CTCAE derece 1 veya 2) idi, ancak CTCAE derece 3 ve daha yüksek olaylar bildirilmiştir. Anemi ve diğer hematolojik toksisiteler genellikle düşük dereceli (CTCAE derece 1 veya 2) idi, ancak CTCAE derece 3 ve daha yüksek olaylar bildirilmiştir. Aneminin ilk başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 4 hafta idi (CTCAE derece ≥ 3 olaylar için yaklaşık 7 hafta). Anemi, doz kesintileri ve dozun azaltılması ile (bölüm 4.2'ye bakınız) ve uygun olduğu durumlarda kan transfüzyonu ile kontrol altına alınmıştır. Tablet formülasyonuyla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda anemi advers reaksiyonlarının insidansı %39,2 olmuştur (CTCAE derece ≥3 %17,2), anemi nedeniyle doza ara verme, doz azaltma ve kesme insidansları ise sırasıyla %17,8, %11,1 ve %2,2 olmuştur; olaparib ile tedavi edilen hastaların %21,8'i bir veya daha fazla kan transfüzyonuna ihtiyaç duymuştur. Olaparib ve hemoglobin düşüşleri arasında bir maruziyet-yanıt ilişkisi

kanıtlanmıştır. LYNPARZAileyapılanklinikçalışmalarda,hemoglobinde başlangıca göre

trombositlerde %5, lenfositlerde %30 ve lökositlerde %20 (hepsi yaklaşık %) idi.

Başlangıçta düşük veya normal olan ortalama eritrosit hacminin ULN'nin üzerine çıktığı vakaların insidansı yaklaşık %68'di. Tedavi kesildikten sonra seviyelerin normale döndüğü ve bu durumun herhangi bir klinik sonuç doğurmadığı görülmüştür.

Tedavi sırasında herhangi bir parametrede klinik açıdan anlama sahip olan ve doza ara verilmesini, dozun azaltılmasını ve/veya ilave tedavi uygulanmasını gerektirebilecek değişiklik ortaya çıkıp çıkmadığının takip edilmesi için başlangıçta test yapılması ve tedavinin ilk 12 ayı boyunca her ay ve sonrasında periyodik olarak tam kan sayımı takibi yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Miyelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi

MDS/AML, monoterapi klinik çalışmalarında tüm endikasyonlarda (%0,4) terapötik dozda yaygın olmayan şekilde meydana gelen ciddi advers reaksiyonlardır. İnsidans, uzun süreli güvenlilik takibi sırasında bildirilen olaylar dahil %0,5 olmuştur (klinik çalışmalarda en az bir doz oral olaparibe maruz kalan 16108 hastalık genel güvenlilik popülasyonuna göre hesaplanmış olan oran). Tüm hastalar, daha önce platin bazlı ajanlarla kemoterapi almış olup MDS/AML gelişimi için potansiyel katkıda bulunan faktörlere sahipti. Birçoğu ayrıca DNA'ya zarar veren başka ajanlar ve radyoterapi almıştı. Raporların çoğunluğu germ hattı meme kanseri duyarlılığı geni 1 veya 2 (gBRCA1/2) mutasyonunun taşıyıcıları ile ilgiliydi. MDS/AML olgularının insidansı gBRCA1m ve gBRCA2m hastaları arasında benzerdi (sırasıyla %2,3 ve

%1,6). Hastaların bazılarında kanser veya kemik iliği displazisi öyküsü vardı.

Önceden en az iki basamak platin kemoterapi görmüş ve hastalık progresyonuna kadar çalışma tedavisi almış (SOLO2 Çalışması, hastaların %45'i ≥ 2 yıl olaparib tedavisi almıştır) BRCAm platin duyarlı nüks etmiş yumurtalık kanserli hastalarda MDS/AML insidansı, 5 yıllık takipte olaparib alan hastalarda %8,2 ve plasebo alan hastalarda %4 olmuştur. Olaparib kolunda, 16 MDS/AML olgusundan 9'u, sağkalım takibi sırasında olaparibin kesilmesinden sonra meydana gelmiştir. MDS/AML insidansı, olaparib kolunda uzatılmış genel sağkalım ve geç başlangıçlı MDS/AML bağlamında gözlenmiştir. MDS/AML riski, olaparib idame tedavisi 2 yıllık bir süre boyunca bir basamak platin kemoterapisinden sonra verildiğinde birinci basamakta 5 yıllık takipte <%1,5 olarak kalmaktadır (SOLO1 Çalışması'nda %1,2 ve PAOLA-1 Çalışması'nda

%0,7). Risk azaltma ve yönetimi için bölüm 4.4'e bakın. Diğer laboratuvar bulguları

LYNPARZA ile yapılan klinik çalışmalarda, kandaki kreatinin seviyesinde başlangıca göre ortaya çıkan CTCAE derece ≥2 kaymaların (artışlar) insidansı yaklaşık %11'di. Çift kör plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen veriler, başlangıca kıyasla %23'e varan medyan artış ortaya koymuştur ve bu artış zaman içinde tutarlılık sergilemiş, tedavi durdurulduktan sonra ise belirgin bir klinik sekel bırakmadan başlangıç değerine geri dönmüştür. Başlangıç noktasında hastaların %90'ının kreatinin değerleri CTCAE derece 0 olup, başlangıçta CTCAE derece 1 olanların oranının ise %10 olduğu görülmüştür.

Gastrointestinal toksisiteler Bulantı genellikle çok erken dönemde bildirilmiş olup, ilk başlama zamanı hastaların çoğunluğunda LYNPARZA tedavisinin ilk bir ayı içerisindedir. Kusma da erken dönemde bildirilmiş olup, ilk başlama zamanı hastaların çoğunluğunda LYNPARZA tedavisinin ilk iki ayı içerisindedir.Gerekbulantı gereksekusmanın hastaların çoğunluğunda

aralıklı olduğu ve dozlara ara verme, dozun azaltılması ve/veya antiemetik tedavi ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir. Antiemetik profilaksi gerekmemektedir.

Birinci basamak over kanseri idame tedavisinde, hastalar bulantı olayları (olaparible %77, plaseboyla%38), kusma (olaparible %40, plaseboyla %15), ishal (olaparible %34, plaseboyla

%25) ve dispepsi (olaparible %17, plaseboyla %12) yaşamıştır. Bulantı olayları olaparible tedavi uygulanan hastaların %2,3'ünde (CTCAE Derece 2) ve plasebo ile tedavi uygulanan hastaların %0,8'inde (CTCAE Derece 1) ilacın kesilmesine neden olmuştur; olaparible tedavi uygulanan hastaların %0,8'i ve %0,4'ü, sırasıyla düşük dereceli (CTCAE Derece 2) kusma ve dispepsi nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Olaparib veya plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta, ishal nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta, kusma veya dispepsi nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır. Bulantı olayları, olaparible tedavi edilen hastaların

%14'ünde ve %4'ünde sırasıyla doza ara verilmesine ve dozun azaltılmasına neden olmuştur. Kusma olayları olaparible tedavi uygulanan hastaların %10'unda tedavinin duraklatılmasına neden olmuştur; olaparible tedavi uygulanan hiçbir hasta dozun azalmasına neden olan bir kusma olayı yaşamamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda (≥ 75 yaş) sınırlı klinik veri mevcuttur.

Diğer:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

Beyaz ırka mensup olmayan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Olaparible doz aşımı konusundaki deneyim sınırlıdır. İki gün boyunca 900 mg'ye varan dozda olaparib tablet alan az sayıda hastada hiçbir beklenmeyen advers reaksiyon bildirilmemiştir. Doz aşımı belirtileri saptanmamıştır ve LYNPARZA doz aşımı durumunda özel bir tedavi yoktur. Doz aşımı söz konusu olduğunda, hekimler genel destekleyici önlemleri takip etmeli ve hastayı semptomatik tedavi etmelidir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.