5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01FA01

Etki mekanizması

MABTHERA subkütan formülasyon, subkütan olarak uygulandığında eş zamanlı uygulanan ilaçların dağılımını ve emilimini arttırmak için kullanılan bir enzim olan rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) içerir.

Rituximab, pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunan bir non-glikozile fosfoprotein olan transmembran antijen CD20'ye spesifik olarak bağlanır. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların >%95'inde bu antijene rastlanır.

CD20 hem normal, hem de malign B hücrelerde bulunur fakat hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz. Antikora bağlandıktan sonra bu antijen hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositler üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücre lizisini düzenlemek için immün efektör fonksiyonlar yürütebilir. Efektör aracılı hücre lizisinin olası mekanizması; C1q bağlanmasından kaynaklanan komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC) ve granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerin yüzeylerindeki bir veya daha fazla Fcγ reseptörü yoluyla düzenlenen antikora bağımlı hücresel sitotoksisitedir (ADCC). B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanan rituximabın apoptoz aracılığıyla hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisi sonrası 23 aya kadar medyan iyileşme zamanı). Romatoid artrit hastalarında, 14 gün arayla ayrılmış 1000 mg'lik iki MABTHERA infüzyonunun ardından periferik kandaki B hücrelerin ani deplesyonu gözlenmiştir. Periferik kan B hücre sayısı 24. haftadan itibaren artmaya başlar ve MABTHERA'nın monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde uygulanmasından bağımsız şekilde, sayının geri kazanıldığına ilişkin kanıt hastaların büyük bölümünde 40 hafta itibariyle gözlenmiştir.

Hodgkin dışı lenfomada MABTHERA subkütan formülasyon ile ilgili klinik deneyimler

Hodgkin dışı lenfomada MABTHERA subkütan formülasyon ile klinik deneyimler, foliküler lenfoma (FL) olan hastalarda yapılan bir faz III klinik çalışmadan (SABRINA BO22334) ve FL olan hastalarda yapılan bir faz Ib doz belirleme/doz doğrulama çalışmasından (SparkThera BP22333) sağlanan verilere dayanmaktadır. Çalışma BP22333'ün bulguları bölüm 5.2'de sunulmaktadır.

Çalışma BO22334 (SABRINA)

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma olan hastalarda, CHOP veya CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA intravenöz formülasyona karşı CHOP veya CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA subkütan formülasyonun etkinliği ve güvenliliği ile

birlikte, farmakokinetik profilinin eşit etkinliğini araştırmak üzere iki aşamalı faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, kontrollü, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır.

İlk aşamanın amacı; 3 haftada bir indüksiyon tedavisinin parçası olarak verildiğinde MABTHERA intravenöz formülasyona kıyasla benzer MABTHERA subkütan formülasyon serum Cdüzeyleri sağlayan rituximab subkütan dozunu belirlemek olmuştur (bkz. Bölüm 5.2 ).

Aşama 1'e daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif, evre 1, 2 veya 3a Foliküler Lenfoma (FL) hastaları (n=127) kaydedilmiştir.

Aşamanın amacı 1. aşamada belirlenmiş 1400 mg subkütan doz kullanılarak intravenöz rituximaba kıyasla subkütan rituximaba ait ek etkililik ve güvenlilik verilerinin elde edilmesidir. Daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif Derece 1, 2 veya 3a Foliküler Lenfoma hastaları (n=283) 2. aşamaya kaydedilmiştir.

Genel çalışma tasarımı iki aşamada da aynıdır ve hastalar aşağıdaki iki tedavi grubuna randomize edilmiştir:

MABTHERA subkütan formülasyon (n=205): 3 haftada bir 8 küre kadar uygulanan CHOP veya CVP kemoterapisiyle kombinasyon halinde, ilk kürde MABTHERA intravenöz formülasyon artı 7 kür MABTHERA subkütan formülasyon. MABTHERA intravenöz formülasyon 375 mg/m vücut yüzey alanı şeklinde standart dozda kullanılmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon 1400 mg sabit dozda verilmiştir.

En azından kısmi yanıt (PR) elde eden hastalar, 24 ay boyunca 8 haftada bir, bir kez olmak üzere MABTHERA subkütan formülasyon idame tedaviye geçmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkütan 375 mg/m, 625 mg/m ve 800 mg/m MABTHERA tek doz uygulaması ardından rituximabın farmakokinetik özellikleri, FL hastalarında intravenöz 375 mg/m MABTHERA ile karşılaştırılmıştır. Subkütan uygulama ardından, rituximabın emilimi yavaştır ve maksimum konsantrasyonlar uygulamadan yaklaşık 3 gün sonra elde edilir. popPK analizi temelinde, mutlak biyoyararlanım %71 olarak tahmin edilmiştir. Rituximab maruziyeti, 375 mg/m ila 800 mg/m subkütan doz aralığında dozla orantısal olarak artmıştır. Klirens, dağılım hacmi ve eliminasyon yarılanma ömrü gibi farmakokinetik parametreler her iki formülasyonda benzer olmuştur.

Çalışma BP22333 (SparkThera)

İdame tedavinin parçası olarak, foliküler lenfoma (FL) olan hastalarda MABTHERA subkütan formülasyonun farmakokinetiğini, güvenliliğini ve tolerabilitesini incelemek üzere yapılan iki aşamalı faz Ib çalışmadır.

Aşama 2'de 1400 mg sabit dozda MABTHERA subkütan formülasyon, indüksiyonda MABTHERA intravenöz formülasyona önceden yanıt vermiş FL hastalarına en az bir kür

MABTHERA intravenöz formülasyon ardından, idame tedavi sırasında subkütan enjeksiyon olarak uygulanmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon ve MABTHERA intravenöz formülasyon için öngörülen medyan Cverileri Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7. BP22333 Çalışması (SparkThera): Emilim – MABTHERA IV'ye kıyasla MABTHERA SC'nin farmakokinetik parametreleri

	MABTHERA subkütan	MABTHERA intravenöz
Öngörülen medyan C(q2m) µg/mL	201	209
Öngörülen medyan C(q3m) µg/mL	189	184

Medyan T, MABTHERA subkütan formülasyonda yaklaşık 3 gün olmuş, buna karşı intravenöz formülasyon için infüzyon sırasında veya infüzyonun sonlanmasına yakın oluşmuştur.

Çalışma BO22334 (SABRINA)

Daha önce tedavi uygulanmamış FL hastalarında, kemoterapiyle kombinasyon halinde ilk kür MABTHERA intravenöz formülasyonun ardından 3 haftalık aralıklarla indüksiyon boyunca 6 kür için subkütan yolla 1400 mg sabit dozda MABTHERA subkütan formülasyon uygulanmıştır. 7. kürde serum rituximab Cdeğeri iki tedavi kolu arasında benzer olmuş, intravenöz (İV) ve subkütan (SC) formülasyonlar için geometrik ortalama (%CV) değerleri sırasıyla 250,63 (19,01) µg/mL ve 236,82 (29,41) µg/mL ve elde edilen geometrik ortalama

oran (C/C) 0,941 (%90 GA: 0,872, 1,015) bulunmuştur. Dağılım/Eliminasyon:

BPP22333 ve BO22334 çalışmalarından geometrik ortalama Cve geometrik ortalama EAAdeğerleri Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo8. Dağılım/Eliminasyon – MABTHERA intravenöze kıyasla MABTHERA subkütanın farmakokinetik parametreleri

BP22333 Çalışması (SparkThera)
	Geometrik ortalama C(q2m) µg/mL	Geometrik ortalama C(q3m) µg/mL	Geometrik ortalama EAAÏ„ µg.gün/mL	Geometrik ortalama EAAÏ„ µg.gün/mL
MABTHERA subkütan formülasyon	32,2	12,1	5430	5320
MABTHERA intravenöz formülasyon	25,9	10,9	4012	3947
BO22334 Çalışması (SABRINA)
	Geometrik ortalama		Geometrik ortalama
	8. döngüde doz öncesi C		7. döngüde EAA değerleri
	değerleri		µg.gün/mL
	µg/mL
MABTHERA subkütan formülasyon	134,6		3778
MABTHERA intravenöz formülasyon	83,1		2734

Tek ajan olarak veya kemoterapiyle kombinasyon halinde MABTHERA tek veya çoklu infüzyonları, subkütan ve/veya intravenöz MABTHERA alan 403 foliküler lenfoma hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, spesifik olmayan klerens (CL), B hücrelerin veya tümör yükünün katılımda bulunduğu ilk spesifik klerens (CL) ve santral kompartman dağılım hacmi (V) sırasıyla 0,194 L/gün, 0,535 L/gün ve 4,37 L/gün olmuştur. MABTHERA subkütan formülasyonun tahmini medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 29,7 gün olmuştur (aralık 9,9-91,2 gün).

Analiz veri kümesi, çalışma BP22333'ten (277 hastadan 3736 numune) ve BO22334'ten (126 hastadan 2267 numune) subkütan ve/veya intravenöz MABTHERA uygulanmış 403 hastaya ait toplam 6003 ölçülebilir numune içermektedir. 29 (% 0,48) doz sonrası gözlem (hepsi BP22333 çalışmasından) tayin limitinin altında çıkmıştır. Başlangıç B hücre sayısı dışında eksik bir kovaryant değer bulunmamaktadır. Başlangıç tümör yükü ile ilgili veriler yalnızca çalışma BO22334'teki hastalar için mevcuttur.

Özel popülasyonlar

Klinik çalışma BO22334'te, düşük, orta ve yüksek vücut yüzey alanı (BSA) (düşük BSA

ï‚£ 1,7 m; 1,7 m < orta BSA < 1,9 m; yüksek BSA  1,9 m) olan hastalarda sırasıyla 2,29, 1,31 ve 1,41 Coranı ile birlikte rituximab subkütan formülasyon 1400 mg q3w ve rituximab intravenöz formülasyon 375 mg/m2 q3w arasında, 7. kürde raporlanan, vücut boyutu ve maruziyet oranları arasında bir etki gözlenmiştir. Karşılık gelen EAAÏ„ oranları 1,66, 1,17 ve 1,32'dir.

Rituximab farmakokinetiğinin yaş ve cinsiyete klinik olarak anlamlı bir bağımlılığı bulunmamaktadır.

Anti-ilaç antikorları yalnızca 13 hastada saptanmıştır ve klerenste herhangi bir klinik önemli artışa neden olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücreler üzerindeki CD20'ye yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgüs maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kandaki ve lenfoid dokudaki B hücrelerin beklenen farmakolojik deplesyonu dışında bir etki göstermemiştir.

Sinomolgüs maymunlarında 100 mg/kg'ye kadar dozlarda (gestasyonun 20-50.günlerinde tedavi) gelişim toksisitesi çalışmaları yapılmıştır ve rituximab nedeniyle fetüs üzerinde toksisite kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, fetüslerin lenfoid organlarındaki B hücrelerin doza bağımlı farmakolojik deplesyonu olduğu, postnatal devam ettiği ve etkilenmiş yenidoğanlarda IgG seviyesinde bir azalmanın eşlik ettiği gözlenmiştir. Bu hayvanlarda B hücre sayıları doğumdan sonra 6 ay içinde normale dönmüş ve immünizasyona reaksiyonu kısıtlandırmamıştır.

Mutajenisiteyi incelemek üzere standart testler yapılmamıştır çünkü bu tip testler bu molekül ile alakalı değildir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek amacıyla uzun dönem hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximab veya rHuPH20'nin fertilite üzerine etkilerinin belirlenmesi üzerine spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Genel olarak, sinomolgüs maymunlarıyla yürütülen toksisite çalışmalarında, erkek veya kadın üreme organlarında zararlı etki görülmemiştir. Ek olarak, rHuPH20'nin sperm kalitesi üzerine etkisinin olmadığı görülmüştür.

Farelerdeki embriyofetal gelişim çalışmalarında, insan terapötik maruziyetini aşmaya yeterli düzeyde sistemik maruziyetlerde rHuPH20'nin fetüs ağırlığında ve implantasyonlarda azalmalara yol açtığı görülmüştür. rHuPH20'ye sistemik maruziyete bağlı dismorfogenez (yani teratogenez) kanıtı bulunmamaktadır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.