4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL) MABTHERA'nın,

Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MABTHERA subkütan formülasyon yalnızca, deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında ve tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Erişkin hastalarda kullanılan MABTHERA subkütan formülasyon için önerilen dozaj, hastanın vücut yüzey alanından bağımsız olarak 1400 mg sabit dozda subkütan enjeksiyondur.

Önerilen rejim:

Tüm hastalar ilk MABTHERA dozunu, MABTHERA intravenöz formülasyon kullanarak daima intravenöz infüzyon yoluyla almalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

MABTHERA subkütan formülasyonuna geçmeden önce MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alamayan hastalar, bir tam intravenöz doz uygulanıncaya kadar devam eden uygulamaları MABTHERA intravenöz formülasyonla almaya devam etmelidir. Dolayısıyla MABTHERA subkütan formülasyona, yalnızca tedavinin ikinci veya sonraki kürlerinde geçilebilir.

Hastaya, reçete edildiği gibi doğru formülasyonun (intravenöz veya subkütan formülasyon) ve dozun verildiğinden emin olmak için tıbbi ürün etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

MABTHERA subkütan formülasyon, intravenöz uygulamaya yönelik değildir ve yalnızca subkütan enjeksiyon yoluyla verilmelidir. 1400 mg dozu yalnızca NHL'de subkütan kullanıma yöneliktir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Foliküler Hodgkin dışı lenfoma

Kombinasyon tedavisi

Foliküler lenfoma olan, daha önce tedavi uygulanmamış veya nüks etmiş/refrakter hastaların indüksiyon tedavisi için kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA'nın önerilen dozu: 375 mg/m vücut yüzey alanı şeklinde MABTHERA intravenöz formülasyon ile ilk kür ve ardından sonraki kürlerde, kür başına 1400 mg sabit dozda enjekte edilen, toplamda 8 küre kadar MABTHERA subkütan formülasyon şeklindedir.

Eğer uygulanabilirse, MABTHERA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavi

Önceden tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma olan, indüksiyon tedavisine yanıt vermiş hastalar için idame tedavi olarak kullanılan MABTHERA subkütan formülasyonunun önerilen dozu: Hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca, 2 ayda bir (indüksiyon tedavisinin son dozundan 2 ay sonra başlayarak) bir kez 1400 mg'dir (toplamda 12 uygulama).

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma olan, indüksiyon tedavisine yanıt vermiş hastalar için idame tedavi olarak kullanılan MABTHERA subkütan formülasyonunun önerilen dozu: Hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca, 3 ayda bir (indüksiyon

tedavisinin son dozundan 3 ay sonra başlayarak) bir kez 1400 mg'dir (toplamda 8 uygulama).

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

MABTHERA, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu: 1. siklus MABTHERA i.v. formülasyon: 375 mg/m vücut yüzey alanı, devam eden sikluslarda MABTHERA subkütan formülasyon her siklus için 1400 mg'lık fiks dozunun enjeksiyonu ile devam edilir. Toplamda: 8 siklus.

MABTHERA, her kemoterapi siklusunun 1. Gününde CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilir.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfomada diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde MABTHERA'nın güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MABTHERA dozunda herhangi bir azaltım önerilmemektedir. MABTHERA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Her MABTHERA uygulamasından önce, bir antipiretik ve bir antihistaminik ilaçtan, örn. parasetamol ve difenhidramin, oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

MABTHERA'nın, glukokortikoid içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmediği durumlarda, glukokortikoidlerle premedikasyon dikkate alınmalıdır.

Subkütan enjeksiyonlar:

MABTHERA 1400 mg subkütan formülasyon yalnızca, yaklaşık 5 dakika boyunca subkütan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Hipodermik enjeksiyon iğnesi, iğnenin tıkanma olasılığını önlemek için enjektöre yalnızca uygulamadan hemen önce takılmalıdır.

Enjeksiyonlar karın duvarı içine yapılmalıdır. Her enjeksiyon farklı bir bölgeye uygulanmalı ve derinin kızarık, bereli, hassas, sert olduğu bölgelere veya benlerin ya da skarların olduğu bölgelere asla uygulanmamalıdır.

Vücudun farklı bölgelerine enjeksiyon yapılmasına ilişkin bir data mevcut değildir. Bu sebeple enjeksiyonlar karın duvarı bölgesine uygulanmalıdır.

MABTHERA subkütan formülasyonla tedavi seyri boyunca, subkütan uygulamaya yönelik diğer ilaçlar tercihen farklı bölgelere uygulanmalıdır.

Bir enjeksiyonun uygulaması sırasında ara verilmesi durumunda, bu enjeksiyon yeniden aynı bölgede başlatılabilir veya uygunsa, başka bir bölge kullanılabilir.

İntravenöz infüzyon uygulaması:

Doz talimatları ve uygulama şekli konusunda ilave bilgiler için bu formülasyonun (MABTHERA 100 mg ve 500 mg infüzyonluk çözelti konsantresi) spesifik Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon :

MABTHERA'nın subkütan formülasyonunun 18 yaş altındaki çocuklar üzerinde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda ( 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bölüm 4.4.'de verilen bilgiler MABTHERA subkütan formülasyonunun onaylı endikasyonu olan Hodgkin-dışı lenfomanın tedavisinde (1400 mg dozu) kullanımına aittir. Diğer endikasyonlar için, lütfen MABTHERA intravenöz formülasyonunun kısa ürün bilgilerine bakınız.

Haftada bir subkütan uygulamanın güvenliliği belirlenmediğinden, kemoterapiye dirençli olan veya kemoterapi ardından ikinci veya daha fazla kez nükseden evre III-IV foliküler lenfoma hastalarında monoterapi şeklinde MABTHERA subkütan formülasyonunun kullanımı önerilmemektedir.



UYARILAR

Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları

MABTHERA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. MABTHERA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık % 80'i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 veya 4 infüzyon reaksiyonları gelişirse MABTHERA infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, İstenmeyen etkiler).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

NHL hastalarının MABTHERA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir.

Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar

MABTHERA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, İstenmeyen etkiler).

PML

MABTHERA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan JC virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir.

HBV Reaktivasyonu

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. MABTHERA tedavisine başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda acilen MABTHERA ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

MABTHERA'nın kullanımı, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) riskinde artışla ilişkili olabilir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML'yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır. Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, John Cunningham (JC) Viral DNA için BOS testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastaların farkında olmadıkları semptomları fark edebilmeleri için, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar da tedavi konusunda bilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasının ve MABTHERA tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

İnfüzyon/Uygulama ile ilişkili reaksiyonlar

MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla/uygulamayla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromu, klinik açıdan akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salıverme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik reaksiyonlar ile aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyonlar aşağıda açıklanmaktadır. Bu reaksiyonlar özel olarak MABTHERA'nın uygulanma şekliyle ilişkili değildir ve her iki formülasyonla da gözlenebilir.

MABTHERA intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ölümcül sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bildirilmiş, bu reaksiyonlar ilk MABTHERA IV infüzyonuna başlandıktan sonra 30 dakika ila 2 saat içinde başlamıştır. Bu reaksiyonlarda tipik şekilde pulmoner olaylar gözlenmiş ve ateş, üşüme, rigor, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak bazı vakalarda hızlı tümör lizisini ve tümör lizis sendromunun özelliklerini içermiştir (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA intravenöz formülasyon uygulamasıyla ilişkili şiddetli sitokin salıverilme sendromu; ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha kötü sonuç verme riski altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhal kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (≥25 x 10/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçek aşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur. MABTHERA uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin), antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinik belirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır) benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlı reaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

MABTHERA uygulaması sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, MABTHERA verilmeden önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, MABTHERA intravenöz formülasyonla tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokin salıverilme sendromu dahil, bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle MABTHERA infüzyonunun kesilmesiyle ve bir anti-piretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen, intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alan sitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Uygulamayla ilişkili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda MABTHERA subkütan formülasyonu uygulanan hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenmiştir. Subkütan enjeksiyon ardından 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar başlıca eritema pruritus, döküntü ve ağrı, şişme ve kızarıklık gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarından oluşmuş ve genellikle hafif veya orta şiddette (derece 1 veya 2) ve geçici olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda MABTHERA subkütan kullanan hastalarda lokal kütanöz reaksiyonlar çok yaygın görülmüştür. Semptomlar; ağrı, şişme, sertlik, kanama, eritem, kaşıntı ve döküntüyü içermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bazı lokal kütanöz reaksiyonlar, MABTHERA subkütan uygulamasından 24 saatten fazla zaman sonra oluşur. MABTHERA subkütan formülasyonunun uygulanmasından sonra görülen lokal kütanöz reaksiyonların büyük çoğunluğu hafif ila orta düzeyde olmuştur ve herhangi özel bir tedavi olmadan çözülmüştür.

MABTHERA subkütan enjeksiyona başlamadan önce, tüm hastalar her zaman ilk olarak MABTHERA intravenöz formülasyonu kullanarak bir tam doz MABTHERA intravenöz infüzyonu almalıdır. Uygulamaya bağlı reaksiyonlarının yaşanma riski genellikle 1. siklusta

en yüksektir. Tedaviye MABTHERA intravenöz infüzyon ile başlamak, intravenöz infüzyonu yavaşlatma ya da durdurma yoluyla uygulama reaksiyonlarının daha iyi ele alınmasını sağlar.

MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alamayan hastalar, sonraki kürleri intravenöz MABTHERA dozlarıyla almaya devam etmelidir.

MABTHERA intravenöz infüzyon dozunun tamamını alabilen hastalarda, sonraki kürler MABTHERA subkütan formülasyon kullanılarak subkütan yolla verilebilir (bkz. Bölüm 2.2).

İntravenöz formülasyonda olduğu gibi, MABTHERA subkütan formülasyon tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Her MABTHERA subkütan formülasyon dozundan önce her zaman, bir analjezik/antipiretikten ve bir antihistaminik ilaçtan oluşan premedikasyon uygulanmalıdır. Glukokortikoidlerle premedikasyon da dikkate alınmalıdır.

Hastalar MABTHERA subkütan uygulamasını takiben en az 15 dakika boyunca gözlemlenmelidir. Yüksek aşırı duyarlılık riski altında olan hastaları daha uzun süre gözlemlemek gerekebilir.

Geliştirme programı sırasında subkütan uygulamadan sonra şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarını veya sitokin salıverilme sendromunu düşündüren olayların gözlenmemiş olmasına karşın, hastalara semptomların oluşması halinde derhal tedavi uygulayan hekimle iletişime geçmeleri söylenmelidir.

Kardiyak hastalıklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1,5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10/L olan hastalar MABTHERA ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. MABTHERA, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır.

MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). MABTHERA aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.8).

MABTHERA intravenöz formülasyon tedavisi alan bazı hastalarda şiddetli hepatit, hepatik yetmezlik ve fulminan hepatit gelişmiş ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. MABTHERA tedavisine başlamadan önce tüm hastalar (sadece Hepatit B Virüs (HBV) enfeksiyon riski olanlar değil) hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve hepatit B kor antikor (anti-HBc) ölçümleri yapılarak HBV enfeksiyonu açısından gözlenmelidir.

Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar MabThera ile tedavi edilmemelidir. Hepatit B serolojisi (HBsAg veya HBcAb) pozitif olan hastalar, tedaviye başlamadan önce karaciğer hastalığı uzmanlarına danışmalı ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel tıbbi standartlar izlenerek izlenmeli ve yönetilmelidir.

NHL'de MABTHERA intravenöz formülasyonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

Aşılama / İmmünizasyon

NHL hastalarında, MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan bir çalışmada monoterapi olarak MABTHERA intravenöz formülasyon alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine (%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %69) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6 ay süreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Bazıları ölümcül sonuçlar içeren, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens- Johnson sendromu gibi ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu tür olayların, MABTHERA ile ilişkili olduğu şüphesi varsa, tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

MABTHERA ile birlikte uygulamanın, fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Ek olarak, fludarabin ve siklofosfamidin, MABTHERA'nın farmakokinetiğine görünen bir etkisi olmamıştır.

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) veya anti ilaç antikor (AİA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjik reaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

MABTHERA ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

MABTHERA ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir. MABTHERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla MABTHERA'ya maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü veri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazı yenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda benzer etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle MABTHERA, potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler sütte çok düşük rituximab konstrasyonlarının (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) olduğunu göstermektedir. Anne sütü ile beslenen bebeklerin takip edildiği az sayıda vaka, 2 yıla kadar normal büyüme ve gelişmeyi tamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzun vadeli sonuçları bilinmediğinden MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 6 ay sonrasına kadar emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximab veya rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20)'ın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MABTHERA'nın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler, MABTHERA'nın araç ve makine kullanımı üzerine hiç etkisinin olmadığını ya da ihmal edilebilir etkisinin olduğunu öngörmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Geliştirme programı sırasında, MABTHERA subkütan formülasyonun güvenlilik profili, lokal kütanöz reaksiyonları dışında intravenöz formülasyonun profiliyle benzer olmuştur.

MABTHERA subkütan formülasyon alan hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları dahil olmak üzere lokal kütanöz reaksiyonlar çok yaygındır. Faz 3 SABRINA çalışmasında (BO22334), subkütan MABTHERA alan hastaların %20'sinde lokal kütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Subkütan MABTHERA kolundaki en yaygın lokal kütan reaksiyonlar enjeksiyon eritemi (%13), enjeksiyon ağrısı (%7) ve enjeksiyon bölgesi ödemidir (%4). Subkütan uygulamadan sonra görülen olaylar hafif veya orta seviyeli olmuştur, yalnızca bir hastada MABTHERA'nın subkütan olarak ilk kez uygulanmasının (2. Kür) ardından evre 3 yoğunlukta lokal kütanöz reaksiyon (enjeksiyon bölgesinde döküntü) bildirilmiştir. Subkütan MABTHERA kolunda tüm derecelerdeki lokal kütanöz reaksiyonlar en yaygın olarak ilk subkütan kür (2. Kür) sırasında ve sonra 2. Kür sırasında görülmüştür ve sonraki enjeksiyonlarda insidans azalmıştır.

MABTHERA subkütan formülasyon kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar

MABTHERA subkütan formülasyonu ile ilişkili akut uygulama ile ilişkili reaksiyonların riski, indüksiyon ve idame sırasında (SABRINA BO22334) ve yalnızca idame sırasında (SparkThera BP22333) foliküler lenfoma olan hastaları içeren açık etiketli iki çalışmada değerlendirilmiştir.

SABRINA'da, MABTHERA subkütan formülasyonun uygulanması ardından iki hastada (%2) uygulamayla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (evre ≥3) bildirilmiştir

Bu olaylar evre 3 enjeksiyon bölgesi döküntüsü ve ağız kurumasıdır. SparkThera'da, uygulamayla ilişkili şiddetli reaksiyon bildirilmemiştir.

MABTHERA intravenöz formülasyon kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MABTHERA'nın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verilere dayanmaktadır. Bu hastalar MABTHERA monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veya indüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonuyla tedavi edilmiştir.

MABTHERA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır ve sekiz kür MABTHERA'dan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları:

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu dahil), bkz. Bölüm 4.4

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda yapılan klinik çalışmalarda, intravenöz MABTHERA formülasyonunun onaylanmış dozundan yüksek dozlarla deneyimler kısıtlıdır. Bugüne kadar MABTHERA'nın insanlarda test edilen en yüksek intravenöz dozu 5000 mg'dir (2250 mg/m) ve kronik lenfositik lösemi olan hastalardaki bir doz arttırma çalışmasında test edilmiştir. İlave güvenlilik belirtileri tespit edilmemiştir.

MABTHERA subkütan formülasyon çalışması SABRINA'da (BO22334) üç hastaya 2780 mg maksimum rituximab dozundaki subkütan formülasyon kazara intravenöz yolla uygulanmıştır ve istenmeyen bir etki görülmemiştir. Doz aşımı olan veya ilaç kullanma hatası olan hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla grip benzeri semptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği olmuştur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.