MAPROTIL 25 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seçici olmayan monoamin geri alım inhibitörleri ATC kodu: N06AA21

MAPROTİL, trisiklik antidepresanlarla temel birçok terapötik özellikleri paylaşan non-selektif mono-amin geri alım inhibitörü olan tetrasiklik yapıda bir antidepresandır.

MAPROTİL dengeli bir etki spektrumuna sahiptir. Hastanın mizacını canlandırır; anksiyete, ajitasyon ve psikomotor retardasyonu hafifletir. Maskeli depresyonda somatik semptomları olumlu yönde etkileyebilir.

Maprotilin, yapısal ve farmakolojik olarak trisiklik antidepresanlardan farklıdır. Merkezi sinir sisteminde, kortikal yapıların presinaptik nöronlarına noradrenalinin geri alınmasını güçlü ve selektif bir şekilde inhibe eder, serotonin geri alımı üzerinde ise pek az inhibitör etkiye sahiptir. Maprotilin, merkezi alfa 1 adrenoseptörler için zayıf-orta şiddette afinite, histamin H1 reseptörlerinde belirgin inhibitör aktivite ve orta derecede antikolinerjik etki gösterir.

Uzun süreli tedavi sırasında, nöroendokrin sistemin (büyüme hormonu, melatonin, endorfinerjik sistem) ve/veya nörotransmiterlerin (noradrenalin, serotonin, GABA) fonksiyonel cevabındaki değişikliklerin de, ilacın etki mekanizmasıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Film kaplı tabletlerin tek dozda oral alınmasını takiben, maprotilin hidroklorür yavaş, fakat tam olarak emilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı % 66-70’tir. 50 mg’lık tek dozda oral alınmasını izleyen 8 saat içerisinde, 48-150 nmol/L (13-47 ng/ml) doruk kan konsantrasyonlarına ulaşır.

Günde tek doz veya üçe bölünerek verilen 150 mg MAPROTİL oral veya intravenöz olarak tekrarlanan dozlardan sonra, tedavinin ikinci haftasında 320-1270 nmol/L (100-400 ng/ml) kararlı durum kan konsantrasyonuna ulaşır. Konsantrasyonlar kişiden kişiye büyük ölçüde değişmekle birlikte, maprotilinin kararlı durum seviyeleri dozla doğrusal orantılıdır.

Dağılım

Maprotilinin kan ile plazma arasındaki bölünme katsayısı 1.7 dir. Ortalama sanal dağılım hacmi 23 - 27 L/kg dır. Hastanın yaşından veya hastalıktan etkilenmeksizin, maprotilinin % 88-90’ı plazma proteinlerine bağlanır. Serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları, serum konsantrasyonlarının % 2 -13 ‘ü kadardır.

Biyotransformasyon

Maprotilin hidroklorür vücutta metabolize edildikten sonra elimine edilir; dozun sadece % 2-4’ü değişmemiş olarak idrarla atılır. Başlıca metabolizma yolu, metabolit olan desmetilmaprotilin oluşması yoluyla gerçekleşir. Maprotilin ve desmetilmaprotilinin eliminasyonu öncelikle, metabolitlerin hidroksilasyon ve daha ileri düzeyde konjügasyonu sonrası böbrekler yoluyla gerçekleşir. İzomerik fenoller, 2-, 3-hidroksimaprotilin ve 2,3-dihidriol gibi hidroksile metabolitler, idrarla atılan dozun yalnızca %4-8’i kadardır. Vücuttan uzaklaştırılan metabolitler en büyük bölümü (%75’i), primer metabolitlerin glukuronid konjügasyon ürünleridir. CYP2D6, maprotilinin demetilasyonundan sorumlu enzimdir; buna, CYP1A2’de katkıda bulunur.

Eliminasyon

Maprotilin ortalama yarı ömrü 43-45 saat ile kandan uzaklaşır. Ortalama sistemik klerensi 510 - 570 ml/dak. arasındadır. Tek dozun yaklaşık üçte ikisi 21 gün içerisinde, öncelikle serbest ve konjuge metabolitleri şeklinde olmak üzere idrarla ve yaklaşık üçte biri dışkıyla vücuttan atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Konsantrasyonlar kişiden kişiye büyük ölçüde değişmekle birlikte, maprotilinin kararlı durum seviyeleri dozla doğrusal orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik:

Yaşlı hastalarda (60 yaş üzerinde) kararlı durum konsantrasyonları, aynı dozu kullanan daha genç hastalardakinden daha yüksektir; eliminasyon yarı ömrü daha uzundur ve bu nedenle günlük doz yarıya indirilmelidir (“Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne ve “İstenmeyen etkiler” bölümüne bakınız).

Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyona ait farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğunda (kreatinin klerensi 24-37 ml/dak.), eliminasyon yarı ömrü ve böbreklerden uzaklaştırılması, karaciğer fonksiyonunun normal olması koşuluyla, pek etkilenmez. Metabolitlerinin böbreklerden uzaklaştırılması azalır, fakat safra yoluyla olan eliminasyon bunu telafi eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, mutajenite, karsinojenik potansiyel, teratojenite ve üreme toksisitesinden oluşan konvansiyonel çalışmalara dayanılarak, MAPROTİL’e (maprotilin) ilişkin klinik öncesi verilerde insanlar için herhangi bir spesifik tehlike olduğu görülmemektedir. Maprotilin şiddetli bir deri iritanıdır.

Klinik öncesi çalışmalarda etkiler sadece maksimum insan dozunun yeterince üzerinde olduğu kabul edilen dozlarda görülmüş olup bu durum klinik kullanım açısından küçük bir önem arz etmektedir.

MAPROTİL’in (maprotilin) deriyi tahriş edici özellikleri hariç olmak üzere, klinik öncesi

çalışmalarda advers olaylar sadece yüksek dozajlarda gözlenmiştir. Bu olaylar MAPROTİL’in (maprotilin) farmakodinamik aktivitesine atfedilmiştir.

Akut toksisite:

Maprotiline yönelik tek doz toksisite çalışmaları çeşitli türlerde oral, intravenöz ve subkutan uygulama yolları ile gerçekleştirilmiştir. İntravenöz yol ile farelerde 30 mg/kg ve sıçanlarda 38 mg/kg’lık ölümcül dozlar tespit edilmiştir. Farelerde oral ölümcül doz önerilen terapötik dozu yaklaşık 250 kat aşmakta, intravenöz ölümcül doz ise insandaki terapötik doz aralığını yaklaşık 10 ila 60 kat aşmaktadır.

Deri Tahrişi:

Maprotilin, tüyleri alınan tavşan derisinde 4 günlük gözlem süresince tek ve tekrarlı uygulamadan sonra şiddetli deri tahrişine, ödeme ve nekroza yol açmıştır.

Mutajenite:

Bir dizi in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmasında maprotilinin mutajenik etkileri olduğunu gösteren herhangi bir bulgu elde edilmemiştir.

Tekrarlanan Doz Toksisitesi ve Karsinojenite:

Sıçanlara 78 haftaya kadar sürelerle oral yolla 10, 30 ve 60 mg/kg/gün maprotilin uygulanmıştır. 30 mg/kg/gün dozu ile tedavi sıçanların yaklaşık üçte ikisi tarafından tolere edilebilmiştir. 60 mg/kg/gün uygulanan sıçanların yarıdan fazlası çalışmanın başlarında ölmüştür ve çalışmanın 58. haftasında bu grup sonlandırılmıştır. Gerek 30 gerekse 60 mg/kg/gün dozu uygulanan sıçanların bazılarında karaciğerde geri dönüşümlü yağlanma meydana gelmiştir. İnsidansa ve her bir tümör tipine dayanılarak maprotilinin tümorijenik potansiyeli olmadığına karar verilmiştir.

Maprotilinin köpeklerde uzun dönemli oral toksisitesi bir yıl süreyle günde 1, 10, 20 ve 30 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında incelenmiştir. Yüksek mortalite nedeniyle 30 mg/kg doz grubu 25 hafta sonra sonlandırılmıştır. Köpeklerin çoğunda gün 1-3’de konvülsif epizotlar tanımlanmış olup bu köpekler ya kendiliğinden ölmüş ya da çalışma sonlanmadan sakrifiye edilmiştir. 1 ve 10 mg/kg/gün dozları çok iyi tolere edilmiştir. Tüm doz gruplarında hiçbir organ ya da dokuda tedavi ile ilişkili bulgulara rastlanmamıştır.

Teratojenite ve üreme toksisitesi:

Maprotilin ile yürütülen tüm standart teratojenite ve üreme performansı çalışmalarından negatif sonuç alınmıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.