5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Immünosupresanlar, Selektif İmmünosupresanlar ATC kodu: L04AA40

Etki mekanizması

Kladribin, deoksiadenozinin nükleozid analogudur. Purin halkasında klor substitüsyonu kladribini, adenozon deaminaz ile bozunmaktan korur ve kladribin ön ilacının hücre içi kalış süresini arttırır. Kladribinin sonrasında aktif trifosfat formu, 2-klorodeoksiadenozin trifosfata (Cd-ATP) fosforilasyonu özellikle, yapısal olarak yüksek deoksisitidin kinaz (DCK) ve görece düşük 5'-nükleotidaz (5'-NTaz) düzeyleri nedeniyle lenfositlerde etkili bir şekilde gerçekleştirilebilir. Yüksek DCK/5'-NTaz oranı, Cd-ATP birikimi lehinedir, bu da lenfositleri özellikle hücre ölümüne duyarlı hale getirir. Daha düşük DCK/5'-NTaz oranının sonucu olarak, diğer kemik iliği kaynaklı hücreler lenfositlerden daha az etkilenir. DCK, kladribin ön ilacının aktif trifosfat formuna dönüşümü için hız kısıtlayıcı enzim olup, bölünen ve bölünmeyen T ve B hücrelerinin selektif azalmasına yol açar.

Cd-ATP'nin primer apoptoz indükleyici etki mekanizmasının DNA sentezi ve mitokondri fonksiyonu üzerinde direkt ve indirekt etkileri vardır. Bölünen hücrelerde Cd-ATP, ribonükleotid redüktaz inhibisyonu yoluyla DNA senteziyle etkileşir ve DNA polimerazlar ile DNA'ya giriş için deoksiadenozin trifosfat ile yarışır. Dinlenme dönemindeki hücrelerde kladribin DNA tek iplik kırılmalarına, hızlı nikotinamid adenin dinükleotid tüketimine, ATP azalmasına ve hücre ölümüne neden olur. Kladribinin aynı zamanda sitokrom C ve apoptoz indükleyici faktörün bölünmeyen hücrelerin sitozolüne salınmasıyla direkt kaspaz bağımlı ve bağımsız apoptoza neden olabileceğine dair kanıtlar vardır. MS patolojisi, otoreaktif T ve B hücreleri dahil olmak üzerefarklıimmünhücretiplerininanahtar bir rol oynadığı kompleks bir

aydınlatılmamıştır ancak B ve T lenfositleri üzerindeki hakim etkisinin, MS'nin merkezi immün olaylar kaskadına müdahale ettiği düşünülmektedir.

DCK ve 5'-NTaz ekspresyon düzeylerinde immün hücre alt tipleri arasındaki varyasyonlar kladribine immün hücre duyarlılığındaki farklılıkları açıklayabilir. Bu ekspresyon düzeyleri nedeniyle, doğal immün sistem hücreleri, adaptif immün sistem hücrelerinden daha az etkilenir.

Farmakodinamik etkiler

Kladribinin, tercihen lenfositleri ve MS patofizyolojisinde rol alan otoimmün prosesleri hedef alarak uzun süreli etki gösterdiği gösterilmiştir.

Çalışmalar genelinde, grad 3 veya 4 lenfopenisi (<500 ila 200 hücre/mm veya <200 hücre/mm) olan hastaların en yüksek oranı her yıl ilk kladribin dozundan 2 ay sonra görülmüş olup, kladribin plazma konsantrasyonları ve maksimum hematolojik etki arasında bir zaman boşluğuna işaret etmektedir.

Klinik çalışmalar genelinde önerilen kümülatif 3,5 mg/kg vücut ağırlığı dozu ile edinilen veriler, medyan lenfosit sayılarında, kladribinin ilk dozundan itibaren 84. haftada (son kladribin dozundan yaklaşık 30 hafta sonra) normal aralığa dönecek şekilde kademeli bir iyileşme göstermektedir. Hastaların %75'inden fazlasının lenfosit sayıları, ilk kladribin dozundan sonra

144. hafta itibariyle (son kladribin dozundan yaklaşık 90 hafta sonra) normale dönmüştür.

Oral kladribin tedavisi, dolaşımdaki CD4+ ve CD8+ T hücreleri sayılarında hızlı azalmalara neden olur. CD8+ T hücrelerde CD4+ T hücrelerden daha az belirgin azalma ve daha hızlı iyileşme vardır, bu da geçici olarak azalmış bir CD4/CD8 oranına neden olur. Kladribin, yine CD4+ T hücrelerden daha hızlı iyileşen CD19+ B hücreleri ve CD16+/CD56+ doğal öldürücü hücreleri azaltır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tekrarlayıcı-remittan MS

Oral kladribinin etkililiği ve güvenliliği tekrarlayıcı-remittan MS'i olan 1.326 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada (CLARITY) değerlendirilmiştir. Çalışma amaçları, kladribinin yıllık relaps oranını (ARR) (primer sonlanma noktası) azaltmadaki, engellilik progresyonunu yavaşlatmadaki ve MRG ile ölçülen aktif lezyon sayısını azaltmadaki plaseboya karşı etkililiğini değerlendirmektir.

Hastalar 2 tedavi küründe 96 haftalık (2 yıl) çalışma döneminde plasebo (n = 437) ya da kümülatif 3,5 mg/kg (n = 433) veya 5,25 mg/kg vücut ağırlığı (n = 456) dozunda kladribin almıştır. 3,5 mg/kg kümülatif dozuna randomize hastalar, ilk yılın 1. ve 5. haftalarında ilk tedavi kürünü ve ikinci yılın 1. ve 5. haftalarında ikinci tedavi kürünü almıştır. 5,25 mg/kg kümülatif dozuna randomize hastalar, ilk yılın 9. ve 13. haftalarında ek tedavi almıştır. Plasebo (%87,0) ve kladribin 3,5 mg/kg (%91,9) ve 5,25 mg/kg (%89,0) tedavi gruplarındaki hastaların çoğu çalışmanın tüm 96 haftasını tamamlamıştır.

Çalışmaya kayıt öncesindeki ortalama MS süresi 8,7 yıldı ve tüm tedavi grupları genelinde Kurtzke Genişletilmiş Engellilik Durumu Ölçeği (EDSS) puanına göre medyan başlangıç nörolojik engellilik 3,0'dı (aralık 0 ila 6,0). Çalışma hastalarının üçte ikisinden fazlası, MS hastalık modifiye edici ilaçlar (DMD'ler) ile daha önceden tedavi almamıştı. Kalan hastalar önceden interferon beta-1a, interferon beta-1b, glatiramer asetat veya natalizumab ile önceden tedavi almıştı.

Tekrarlayıcı-remittan MS'i olup, kladribin 3,5 mg/kg ile tedavi alan hastalarda, yıllık relaps oranında, 96 haftada relapssız hastaların oranında, sürdürülebilir engellilik olmayan hastaların oranında ve 3 aylık EDSS progresyonuna kadar geçen sürede plasebo kullanan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler görüldü (bkz. Tablo 3).

Tablo 3 CLARITY çalışmasındaki klinik sonuçlar (96 hafta)

* p <0,001, plaseboya kıyasla

Ek olarak kladribin 3,5 mg/kg tedavi grubu, 96 haftalık çalışma boyunca beyin MRG ile gösterilen T1 Gd+ lezyonlarının, aktif T2 lezyonlarının ve kombine özgün lezyonların sayısı ve rölatif azalması açısından plaseboya istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstündü. Plasebo tedavi grubuna kıyasla kladribin alan hastalarda hasta/tarama başına ortalama T1 Gd+ lezyonu (ayarlanmış ortalama sayı kladribin için 3,5 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,12 ve 0,91) sayısında %86 rölatif azalma, ortalama aktif T2 lezyonu (ayarlanmış ortalama sayı kladribin için 3,5 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,38 ve 1,43'tü) sayısında %73 rölatif azalma ve ortalama kombine özgün lezyonların (ayarlanmış ortalama sayı kladribin için 3,5 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla 0,43 ve 1,72'ydi) sayısında %74 azalma vardı (3 MRG sonucunun tümü genelinde p <0,001).

6 aylık doğrulanmış EDSS progresyonuna kadar geçen sürenin post-hoc analizinde, engellilik progresyonu riskinde kladribin 3,5 mg/kg grubunda plaseboya kıyasla %47 azalma görüldü (risk oranı = 0,53, %95 GA [0,36, 0,79], p <0,05); plasebo grubunda 10. persantile 245 günde ulaşıldı ve kladribin 3,5 mg/kg grubunda çalışma döneminin tümü boyunca hiç ulaşılmadı.

Yukarıdaki Tablo 3'te gösterildiği gibi, daha yüksek kümülatif dozlar herhangi klinik olarak anlamlı bir yarar eklemedi ancak daha yüksek ≥grad 3 lenfopeni insidansıyla ilişkiliydi (5,25 mg/kg grubunda %44,9 ve 3,5 mg/kg grubunda %25,6).

CLARITY çalışmasını tamamlayan hastalar, CLARITY uzatma çalışmasına kaydedilebiliyordu. Bu uzatma çalışmasında 806 hasta 96 haftalık çalışma döneminde plasebo veya kümülatif 3,5 mg/kg kladribin dozu (CLARITY'de kullanılana benzer bir rejimde) almıştır. Bu çalışmanın primer amacı güvenlilik olup, etkililik sonlanma noktaları keşifseldi.

2 yıllık sürede 3,5 mg/kg doz alan hastalarda relapsların sıklığını azaltma ve engellilik

progresyonunu yavaşlatma etkisinin büyüklüğü 3. ve 4. yıllarda korundu (bkz. bölüm 4.2). Yüksek hastalık aktivitesi olan hastalardaki etkililik

Yüksek hastalık aktivitesi olup, önerilen 3,5 mg/kg kümülatif dozunda oral kladribin tedavisi

alan hastalarda post-hoc alt grup etkililik analizleri yürütülmüştür. Bunlar arasında

Diğer DMD'ler ile tedavi alırken önceki yılda 1 relaps yaşayan ve en az 1 T1 Gd+ lezyonu

ya da 9 veya daha fazla T2 lezyonu olan hastalar,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kladribin, biyolojik olarak aktif hale gelmek için hücre içi olarak fosforillenen bir ön ilaçtır. MS hastalarında ve maligniteleri olan hastalarda ve in vitro sistemlerde oral ve intravenöz uygulamayı takiben kladribin farmakokinetiği çalışılmıştır.

Emilim

Oral uygulamayı takiben kladribin hızla emilir. 10 mg kladribin uygulaması, kladribin ortalama Cmaks değerinin 22 ila 29 ng/ml aralığında ve buna tekabül eden ortalama EAA değerinin 80 ila 101 ng.sa/ml aralığında olmasını sağlamıştır (farklı çalışmaların aritmetik ortalamaları).

Oral kladribin açlık durumunda verildiğinde medyan Tmaks 0,5 saat olarak bulundu (aralık 0,5 ila 1,5 sa). Yüksek yağlı öğün ile uygulandığında kladribin emilimi gecikmiştir (medyan Tmaks 1,5 sa, aralık 1 ila 3 sa) ve Cmaks %29 (geometrik ortalamaya göre) azalmış ve EAA değişmemiştir. 10 mg oral kladribinin biyoyararlanımını yaklaşık %40'tı.

Dağılım

Dağılım hacmi geniş olup, yaygın doku dağılımına ve hücre içi alımına işaret ediyordu. Çalışmalar, 480 ila 490 L aralığında ortalama kladribin dağılım hacmi gösterdi. Kladribinin plazma protein bağlanması %20 olup, plazma konsantrasyonundan bağımsızdır.

Kladribinin, biyolojik membranlar genelinde dağılımı ENT1, CNT3 ve BCRP gibi çeşitli taşıyıcı proteinler ile kolaylaştırılır.

İn vitro çalışmalar kladribin dışa akışının yalnızca minimum düzeyde P-gp ilişkili olduğuna işaret etmektedir. P-gp inhibitörleri ile klinik olarak önemli etkileşimler beklenmez. P-gp indüksiyonunun, kladribin biyoyararlanımı üzerindeki potansiyel sonuçları resmi olarak çalışılmamıştır.

İn vitro çalışmalar, insan hepatositlerine ihmal edilebilir taşıyıcı-aracılı kladribin alımı göstermiştir.

Kladribin, kan beyin bariyerini geçme potansiyeline sahiptir. Kanser hastalarında yapılan küçük bir çalışmada, yaklaşık 0,25 beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonu oranı gösterilmiştir.

Kladribin ve/veya fosforillenmiş metabolitleri insan lenfositlerinde önemli düzeyde birikir ve tutulur. İn vitro, hücre içi ve dışı birikim oranları kladribin maruziyetinden 1 saat sonra 30 ila 40 civarında bulunmuştur.

Biyotransformasyon

Kladribinin metabolizması, MS hastalarında tek 10 mg'lik tabletin ve tek 3 mg'lik intravenöz dozun uygulanmasını takiben çalışılmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamayı takiben, kladribin ana bileşiği, plazma ve idrarda bulunan ana bileşendi. 2-Kloroadenin metaboliti, plazma ve idrarda minör bir metabolitti, yani oral uygulama sonrasında plazma ana ilaç maruziyetinin yalnızca ≤%3'ünden sorumluydu. Plazma ve idrarda diğer metabolitler yalnızca eser miktarlarda bulundu.

Hepatik in vitro sistemlerde ihmal edilebilir kladribin metabolizması gözlenmiştir (en az %90'ı değişmemiş kladribindir).

Kladribin, sitokrom P450 enzimleri için geçerli bir substrat değildir ve anlamlı düzeyde CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 inhibitörü

olarak işlev gösterme potansiyeli göstermez. Bu enzimlerin inhibisyonunun veya genetik polimorfizmlerin (örn., CYP2D6, CYP2C9 veya CYP2C19) kladribin farmakokinetiği veya maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere neden olması beklenmez. Kladribinin CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 enzimleri üzerinde klinik olarak anlamlı indükleyici etkisi yoktur.

Hedef hücrelere girdikten sonra kladribin, DCK (ve ayrıca mitokondride deoksiguanozin kinaz) ile kladribin monofosfata (Cd-AMP) fosforillenir. Cd-AMP daha ileri düzeyde, kladribin difosfata (Cd-ADP) ve kladribin trifosfata (Cd-ATP) fosforillenir. Cd-AMP'nin defosforilasyonu ve deaktivasyonu sitoplazmik 5'-NTaz ile katalizlenir. Kronik miyelojen lösemisi olan hastalarda yapılan bir hücre içi Cd-AMP ve Cd-ATP farmakokinetiği çalışmasında, Cd-ATP düzeyleri Cd-AMP düzeylerinin yaklaşık yarısıydı.

Cd-AMP'nin hücre içi yarı ömrü 15 saatti. Cd-ATP'nin hücre içi yarı ömrü 10 saatti. Eliminasyon

Çeşitli çalışmalardan edinilen birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği verilerine göre,

medyan eliminasyon değerleri renal klirens için 22,2 L/sa ve renal olmayan klirens için 23,4 L/sa şeklindeydi. Renal klirens glomerül filtrasyon hızını aşmış olup kladribinin aktif renal tübüler sekresyonuna işaret ediyordu.

Kladribin atılımının renal olmayan kısmı (yaklaşık %50), ihmal edilebilir hepatik metabolizmadan ve aktif kladribin maddesinin (Cd-ATP) hedef alınan hücre içi kompartmanda (yani lenfositler) yaygın hücre içi dağılım ve tuzaklanma göstermesi ve sonrasında hücre içi Cd-ATP'nin bu hücrelerin yaşam döngüsü ve eliminasyon yolaklarına göre atılımından oluşmaktadır.

Popülasyon farmakokinetiği analizindeki tipik bir hasta için hesaplanan terminal yarı ömür yaklaşık 1 gündür. Ancak bu, bu yarı ömrün EAA'nın yalnızca küçük bir kısmından sorumlu olması nedeniyle günde bir kez dozlama sonrasında herhangi bir ilaç birikimine neden olmaz.

Doza ve zamana bağımlılık

Kladribinin 3 ila 20 mg doz aralığı genelinde oral uygulanmasından sonra Cmaks ve EAA dozla orantılı şekilde artmış olup, emilimin 20 mg'lik oral doza kadar hız veya kapasite sınırlı proseslerden etkilenmediğine işaret ediyordu.

Plazmadaki kladribin konsantrasyonunda tekrarlı dozlama sonrasında anlamlı bir birikim gözlenmemiştir. Kladribin farmakokinetiğinin, tekrarlı uygulama sonrasında zamana bağımlı şekilde değişebileceğine dair bir işaret yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kladribinin, yaşlı ya da pediyatrik MS hastalarındaki ya da böbrek veya karaciğer yetmezliği olan gönüllülerdeki farmakokinetiğini değerlendirmek için yürütülen bir çalışma olmamıştır.

Popülasyon kinetiği analizinde, yaş (aralık 18 ila 65 yaş) ya da cinsiyetin kladribin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Kladribinin renal klirensinin, kreatinin klirensine bağlı olduğu gösterilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu ve hafif böbrek yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir popülasyon farmakokinetiği analizine göre, hafif böbrek yetmezliği (CLCR = 60 ml/dk) olan hastalardaki total klirensin orta düzeyde azalması ve maruziyette %25'lik bir artışa neden olması beklenmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Kladribin eliminasyonunda karaciğer fonksiyonunun rolü ihmal edilebilir olarak değerlendirilir.

Farmakokinetik etkileşimler

MS hastalarında yapılan bir etkileşim çalışması, 10 mg oral kladribinin biyoyararlanımının pantoprazol ile birlikte uygulandığında değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan modellerinde yapılan kladribinin klinik dışı güvenlilik, farmakolojik ve toksikolojik değerlendirmesinde kladribinin farmakolojik mekanizmasından predikte edilenler dışında anlamlı bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Farelerde ve maymunlarda 1 yıllık süreye kadar parenteral yollardan (intravenöz ve subkütan) uygulanan tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında tanımlanan primer hedef organlar lenfoid ve hematopoietik sistemdi. Kladribinin subkütan yoldan maymunlara daha uzun süreli (14 siklüs) uygulanmasından sonraki diğer hedef organlar böbrekler (renal tübüler epitelin karyomegalisi), adrenal bezler (korteks atrofisi ve azalmış vakuolizasyon), gastrointestinal sistem (mukoza atrofisi) ve testislerdi. Böbrekler üzerindeki etkiler farelerde de görüldü.

Mutajenisite

Kladribin, DNA ipliklerine bağlanır ve DNA sentezi ve onarımını inhibe eder. Kladribin, bakterilerde veya memeli hücrelerde gen mutasyonunu indüklememiştir ancak beklenen klinik Cmaks'ın 17 kat üzerindeki bir konsantrasyonda in vitro memeli hücrelerde kromozom hasarına neden olacak şekilde klastojenikti. Farelerdeki in vivo klastojenisite, test edilen en düşük doz olan 10 mg/kg'de tespit edildi.

Karsinojenisite

Kladribinin karsinojenik potansiyeli, farelerde subkütan uygulamanın yapıldığı uzun süreli 22 aylık bir çalışmada ve transgenik farelerde oral uygulamanın yapıldığı kısa süreli 26 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir.

Farelerdeki uzun dönemli karsinojenisite çalışmasında kullanılan en yüksek doz, fare mikronükleus çalışmasında genotoksik olduğu görülen 10 mg/kg'dı. (maksimum günlük doz olan 20 mg kladribin alan hastalarda EAA'da beklenen insan maruziyetinin yaklaşık 16 katına eşdeğer). Farelerde lenfoproliferatif bozuklukların ya da diğer tümör tiplerinin (çoğunlukla adenom olan Harderian bezi tümörleri dışında) insidansında artış görülmemiştir. Harderian bezi tümörleri, insanlarda karşılaştırılabilir anatomik yapı olmadığı için klinik düzeyde önemli olarak değerlendirilmez.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.