4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MAVENCLAD, klinik ya da görüntüleme özellikleri ile tanımlanmış yüksek hastalık aktivitesi gösteren ataklarla seyreden multipl sklerozu (RMS) olan erişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve onun denetiminde olmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen kümülatif doz, 1,75 mg/kg/yıl olarak 1 tedavi küründe uygulanan şekilde 2 yıllık sürede 3,5 mg/kg vücut ağırlığıdır. Her tedavi kürü, bir tanesi ilgili tedavi yılının ilk ayının başında ve diğeri ikinci ayının başında olmak üzere 2 tedavi haftasından oluşur. Tıbben gerekliyse (örneğin lenfositlerin yeniden yapılanması için), 2. yıldaki tedavi kürü 6 aya kadar ertelenebilir. Her tedavi haftası, hastanın vücut ağırlığına göre günlük tek doz şeklinde 10 mg

veya 20 mg (bir veya iki tablet) aldığı 4 veya 5 günden oluşur. Ayrıntılar için bkz. aşağıdaki Tablo 1 ve 2.

2 tedavi kürünün tamamlanmasını takiben, 3. ve 4. yıllarda başka kladribin tedavisi gerekmez (bkz. bölüm 5.1). 4 yıldan sonra tedaviye yeniden başlanması konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Tedavi başlama ve devam etme kriterleri:

Lenfosit sayıları

1. yılda, tedavi başlanmadan önce normal,

4.3. Kontrendikasyonlar

MAVENCLAD aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

İnsan immün-yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu.

Aktif kronik enfeksiyon (tüberküloz veya hepatit).

Halihazırda immünosupresif veya miyelosupresif tedavi alan hastalar dahil olmak üzere

immün-kompromize hastalarda kladribin tedavisi başlanması (bkz. bölüm 4.5).

Aktif malignite.

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <60 ml/dk) (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik izlem

Kladribinin etki şekli, lenfosit sayısında azalmayla yakından ilişkilidir. Lenfosit sayısı üzerindeki etki doz bağımlıdır. Klinik çalışmalarda nötrofil sayısında, kırmızı kan hücresi sayısında, hematokritte, hemoglobinde ya da platelet sayısında başlangıç değerlerine kıyasla azalmalar da gözlenmiştir ancak bu parametreler genellikle normal sınırlar dahilinde kalır.

Kladribinin, hematolojik profili etkileyen diğer maddeler öncesinde ya da onlarla eş zamanlı uygulanması durumunda additif hematolojik advers reaksiyonlar da beklenebilir (bkz. bölüm 4.5).

Lenfosit sayıları,

Tedavi başlanmadan önce 1. yılda,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle kompleks oluşturabilecek ve potansiyel olarak böyle bir ürünün (özellikle düşük çözünürlüğü olan tıbbi ürünler) biyoyararlanımında artışa neden olabilecek hidroksipropilbetadeks içerir. Bu nedenle, kladribin uygulaması yapılan sınırlı sayıdaki günde, MAVENCLAD ile başka herhangi bir tıbbi ürün uygulamasının en az 3 saat arayla yapılması önerilir.

İmmünosupresif tıbbi ürünler

Halihazırda metotreksat, siklofosfamid, siklosporin veya azatiyoprin gibi ilaçlar ile immünosupresif veya miyelosupresif tedavi alan ya da kronik kortikosteroid kullanımı olan hastalar dahil olmak üzere immün-kompromize hastalarda kladribin tedavisi başlanması immün sistem üzerindeki additif etki riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Kladribin tedavisi sırasında sistemik kortikosteroidler ile akut kısa süreli tedavi uygulanabilir. Diğer hastalık modifiye edici tıbbi ürünler

Kladribin'in interferon beta ile kullanımı lenfopeni riskinde artışa neden olur. Kladribin'in MS için diğer hastalık modifiye edici tedaviler ile kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Eş zamanlı tedavi önerilmemektedir.

Hematotoksik tıbbi ürünler

Lenfosit sayısında kladribine bağlı azalma nedeniyle kladribinin, hematolojik profili etkileyen diğer maddeler (örn., karbamazepin) öncesinde ya da onlarla eş zamanlı uygulanması durumunda additif hematolojik advers reaksiyonlar da beklenebilir. Böyle olgularda hematolojik parametrelerin dikkatli izlemi önerilmektedir.

Canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar

Aktif aşı enfeksiyonu riski nedeniyle canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan sonraki 4 ila 6 hafta içinde tedavi başlatılmamalıdır. Hastanın beyaz kan hücresi sayıları normal sınırlar

içinde değilse kladribin tedavisi sırasında ve sonrasında canlı veya canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan kaçınılmalıdır.

Potent ENT1, CNT3 ve BCRP taşıyıcı inhibitörleri

Kladribin emilimi düzeyinde, olası tek klinik olarak geçerli etkileşim yolağı meme kanseri direnç proteini (BCRP veya ABCG2) gibi görünmektedir. Gastrointestinal sistemde BCRP'nin inhibisyonu, kladribinin oral biyoyararlanımını ve sistemik maruziyetini arttırabilir. BCRP substratlarının farmakokinetiğini in vivo ortamda %20 değiştirebilen BCRP inhibitörleri arasında eltrombopag vardır.

İn vitro çalışmalar, kladribinin dengeleyici nükleozid (ENT1) ve konsantratif nükleozid (CNT3) taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğuna işaret etmektedir. Buna uygun olarak, kladribinin biyoyararlanımını, hücre içi dağılımı ve böbrekten atılımı, dilazep, nifedipin, nimodipin, silostazol, sulindak veya rezerpin gibi potent ENT1 ve CNT3 taşıyıcı inhibitörleriyle değişebilir. Ancak potansiyel kladribin maruziyeti değişiklikleri açısından net etkilerin predikte edilmesi güçtür.

Bu tarz etkileşimlerin klinik geçerliliği bilinmese de 4 ila 5 günlük kladribin tedavisi sırasında potent ENT1, CNT3 veya BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, ENT1, CNT3 veya BCRP taşıyıcı inhibisyon özellikleri olmayan veya minimum olan alternatif eş zamanlı tıbbi ürünlerin seçilmesi düşünülmelidir. Bu mümkün değilse, bu bileşikleri içeren tıbbi ürünlerin zorunlu minimum doza düşürülmesi, uygulama zamanının ayrılması ve dikkatli hasta izlemi önerilmektedir.

Potent BCRP ve P-gp taşıyıcısı indükleyicileri

Dışa akış taşıyıcıları BCRP ve P-glikoproteinin (P-gp) potent indükleyicilerinin kladribinin biyoyararlanımını ve dağılımı üzerindeki etkileri resmi olarak çalışılmamıştır. Potent BCRP (örn., kortikosteroidler) veya P-gp (örn., rifampisin, St. John's Wort) taşıyıcısı indükleyicileri ile birlikte uygulama yapılması durumunda kladribin maruziyetin olası bir azalma düşünülmelidir.

Hormonal kontraseptifler

Şu anda kladribinin, sistemik olarak etkili hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlar, kladribin tedavisi sırasında ve her tedavi yılında son dozdan sonraki en az 4 hafta boyunca bir bariyer yöntem eklemelidir (bkz. bölüm 4.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin olarak herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkinolarakherhangibir etkileşimçalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

1. yılda ve 2. yılda tedavi başlanmadan önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve çocuk sahibi olma potansiyeli olan erkeklere, fetüse ciddi risk potansiyeli ve etkili kontrasepsiyon ihtiyacı açısından danışmanlık verilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, 1. ve 2. yılda MAVENCLAD başlanmadan önce gebelik dışlanmalı ve kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanımıyla önlenmelidir. Sistemik olarak etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlar, kladribin tedavisi sırasında ve her tedavi yılında son dozdan sonraki en az 4 hafta boyunca bir bariyer yöntem eklemelidir (bkz. bölüm 4.5). MAVENCLAD tedavisi sırasında gebe kalan kadınlar tedaviyi bırakmalıdır.

Kladribin tedavisi DNA senteziyle etkileşime geçtiği, insan gametogenezi üzerinde advers etkiler beklenebilir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, erkek hastalar, kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki en az 6 ay boyunca partnerlerinin gebeliğini önleyecek önlemler almalıdır.

Gebelik dönemi

DNA sentezini inhibe eden diğer maddeler ile yaşanan insan deneyimine göre kladribin, gebelik sırasında uygulandığında konjenital malformasyonlara neden olabilir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz: bölüm 5.3).

MAVENCLAD gebe kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Emzirme

Kladribinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenen infantlarda ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, MAVENCLAD tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 1 hafta boyunca emzirme kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Farelerde, fertilite ya da yavrunun üreme fonksiyonu üzerinde etki görülmemiştir. Ancak farelerde ve maymunlarda testiküler etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Kladribin tedavisi DNA senteziyle etkileşime geçtiği, insan gametogenezi üzerinde advers etkiler beklenebilir. Bu nedenle, erkek hastalar, kladribin tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki en az 6 ay boyunca partnerlerinin gebeliğini önleyecek önlemler almalıdır (yukarıya bakınız).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAVENCLAD'ın araç veya makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir bir etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik olarak en ilgili advers reaksiyonlar lenfopeni (%25,6) ve herpes zosterdir (%3,0). Herpes zoster insidansı, grad 3 veya 4 lenfopeni (<500 ila 200 hücre/mm veya <200 hücre/mm) zamanında hastaların grad 3 veya 4 lenfopeni yaşamadıkları döneme kıyasla daha yüksekti (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki listede açıklanan advers reaksiyonlar, oral kladribinin kümülatif 3,5 mg/kg dozunda monoterapi olarak kullanıldığı MS klinik çalışmalarının birleştirilmiş verilerinden alınmıştır. Bu çalışmaların güvenlilik veritabanı 923 hastadan oluşmaktadır. Pazarlama sonrası gözetim sırasında tespit edilen advers reaksiyonlar yıldız işaretiyle [*] belirtilmiştir.

Aşağıdaki tanımlar, buradan sonra kullanılan sıklık terminolojisi için geçerlidir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ≤1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ≤1/100); seyrek (≥1/10.000 ila ≤1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Oral herpes, dermatomal herpes zoster. Çok seyrek: Tüberküloz (bkz bölüm 4.4).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Lenfopeni.

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü ve nadir anjiyoödem vakalarını içeren aşırı duyarlılık*.

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: Karaciğer Hasarı*

Cilt ve subkutan doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü, alopesi.

Seçilen advers reaksiyonların tarifi

Lenfopeni

Klinik çalışmalarda 2 yıl süreyle monoterapi şeklindeki kümülatif 3,5 mg/kg kladribin dozuyla tedavi gören hastaların %20 ila %25'inde geçici grad 3 veya 4 lenfopeni gelişmiştir. Grad 4 lenfopeni, hastaların %1'inden azında görülmüştür. Grad 3 veya 4 lenfopenisi olan en büyük hasta oranı, her yıl ilk kladribin dozundan 2 ay sonra görülmüştür (1. yılda ve 2. yılda grad 3 lenfopenisi olan hastaların oranı %4,0 ve %11,3 ve 1. yılda ve 2. yılda grad 4 lenfopenisi olan hastaların oranı %0 ve %0,4). Çoğu hastanın 9 ay içinde normal lenfosit sayılarına ya da grad 1 lenfopeniye dönmesi beklenir.

Şiddetli lenfopeni riskini azaltmak için lenfosit sayıları, kladribin tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.4) ve kladribin tedavisinin başlatılmasına ve devam etmesine ilişkin sıkı kriterlere uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Maligniteler

Klinik çalışmalarda ve kümülatif 3,5 mg/kg oral kladribin dozuyla tedavi gören hastaların uzun dönemli takibinde, malignite olayları kladribin tedavisi alan hastalarda (10 olay/3.414 hasta-yıl [0,29 olay/100 hasta-yıl]) plasebo alan hastalara (3 olay/2.022 hasta-yıl [0,15 olay/100 hasta- yıl]) kıyasla daha sık gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık

3,5 mg/kg oral kladribin kümülatif dozu ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, plasebo alan hastalara (%8,4) kıyasla kladribin ile tedavi edilen hastalarda (%11,8) daha sık aşırı duyarlılık olayları gözlenmiştir. Kladribin ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ciddi aşırı duyarlılık olayları gözlendi ve plasebo alan hiçbir hastada gözlenmedi. Aşırı duyarlılık olayları, kladribin ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde ve plasebo alan hastaların %0,3'ünde tedavinin kesilmesine neden olmuştur.

Karaciğer hasarı

Pazarlama sonrası deneyim sırasında, MAVENCLAD ile zamansal ilişki içinde, ciddi vakalar ve tedavinin kesilmesine yol açan vakalar dahil olmak üzere, yaygın olmayan karaciğer hasarı olayları bildirilmiştir.

Serum transaminazlarının geçici yükselmeleri genellikle normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazlaydı. ULN'nin 40 katına kadar geçici serum transaminaz yükselmeleri ve/veya geçici bilirubin yükselmesi ve sarılık ile semptomatik hepatit vakaları gözlenmiştir.

Başlangıç zamanı farklılık göstermekle birlikte çoğu vaka ilk tedavi küründen sonraki 8 hafta içinde ortaya çıkmıştır. (bkz. bölüm 4.4)

Şüphelenilen advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması,ilacınyarar/riskdengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta; tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.