3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “NXTâ€� yazısı bulunan pembe, oval, bikonveks 18,8 mm x 10,0 mm boyutlarında film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MAVIRET yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda, Kronik Hepatit

C virüsü (HCV) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MAVIRET, HCV enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlar

MAVIRET için önerilen doz, yemekle birlikte günde bir kez aynı anda ağızdan alınan üç

tablettir (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1 ve 2, kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozu olan ya da olmayan), HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 ile enfekte olmuş hasta popülasyonunu esas alarak, önerilen MAVIRET tedavi süresini vermektedir.

Tablo 1: Tedavi görmemiş hastalar için önerilen süre

Hasta Popülasyonu	Önerilen Tedavi Süresi
	Sirozu olmayan	Sirozu olan
GT 1-6	8 hafta	8 hafta
Eş zamanlı insan bağışıklık yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu bulunan hastaları kapsar.

Tablo 2: Tedavi deneyimi olan hastalar için önerilen süre

Hasta Popülasyonu	Önerilen Tedavi Süresi
	Sirozu olmayan	Sirozu olan
NS5A inhibitörü naif* GT 1, 2, 4-6	8 hafta	12 hafta
NS5A inhibitörü deneyimli GT 1, 2, 4-6	16 hafta	16 hafta
GT 3 (herhangi bir tedavi deneyimi olan)
* PR, SOF + PR, SOF + R, SMV + SOF, SMV + PR, TVR + PR ya da BOC + PR deneyimi olan. Eş zamanlı insan bağışıklık yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu bulunan hastaları kapsar.

Unutulan doz

MAVIRET'in herhangi bir dozu kaçırıldığında, reçetelendirilen doz 18 saat içerisinde alınabilir. MAVIRET'in alındığı saatin üzerinden 18 saatten fazla zaman geçmişse, kaçırılan doz alınmamalı ve hasta bir sonraki dozu olağan doz planına uygun olarak almalıdır. Hastalara çift doz almamaları gerektiği söylenmelidir.

Doz uygulaması sonrası 3 saat içinde kusma meydana gelirse, ek bir MAVIRET dozu alınmalıdır. Doz alındıktan sonra 3 saatten daha uzun sürede kusma meydana gelirse, ek bir MAVIRET dozu gerekmez.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.

Etkin madde

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Diyaliz gören hastalar dahil olmak üzere herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda MAVIRET dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda MAVIRET dozunun ayarlanması gerekli değildir. MAVIRET, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan ya da karaciğer dekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer veya böbrek nakli hastaları:

12 haftalık tedavi süresi sirozu olan veya sirozu olmayan karaciğer veya böbrek nakilli hastalarda değerlendirilmiş ve önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1). peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir ya da sofosbuvir+ribavirintedavideneyimiolangenotip-3 enfeksiyonu bulunan

HIV-1 ko-enfeksiyonu olan hastalar

Tablo 1 ve 2'deki dozlama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlarla dozlama önerileri

için, Bölüm 4.5'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). MAVIRET'in 12 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda MAVIRET için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan ya da karaciğer

dekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2),

Atazanavir içeren ürünler, atorvastatin, simvastatin, dabigatran eteksilat, etinilöstradiol içeren ürünler, güçlü P-gp ve CYP3A indükleyicileri (ör, rifampisin, karbamazepine, St. John's wort (sarı kantaron otu- Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin ve primidon) ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

durumlarında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviraller ile tedavi sırasında ya da sonrasında, bazıları ölümcül olan hepatit B virüsünün (HBV) reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce hastaların tümünde HBV taraması gerçekleştirilmelidir. HBV/HCV ko-enfekte hastalar, HBV'nin reaktivasyonu riski altındadır, bu nedenle güncel klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeleri ve yönetilmeleri gerekir.

Karaciğer yetmezliği

MAVIRET, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan ya da karaciğer dekompansasyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

İlerlemiş karaciğer hastalığı belirtisi bulunan hastalarda karaciğer dekompansasyonu/yetmezliği riski

MAVIRET de dahil olmak üzere HCV NS3/4A proteaz inhibitörü içeren rejimlerle tedavi edilmiş hastalarda, pazarlama sonrası ölümle sonuçlanan vakaları da içeren karaciğer dekompansasyonu/yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar belirsiz ölçekte bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden bunların sıklığını güvenilir şekilde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle rastgele bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Şiddetli sonuçlar yaşayan hastaların çoğunluğunda, MAVIRET ile tedaviye başlamadan önce orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğiyle (Child-Pugh B veya C) ilerlemiş karaciğer hastalığı

olayıyla birlikte (yani assit, varis kanaması, ensefalopati öyküsü) hafif karaciğer yetmezliğiyle kompanse sirozu bulunduğu (Child-Pugh A) bildirilen bazı hastalar da bulunmaktadır. Sirozu bulunmayan veya kompanse sirozu olan (Child-Pugh A) hastalarda nadiren karaciğer dekompansasyonu/yetmezliği bildirilmiştir; bu hastaların çoğunda portal hipertansiyon kanıtı bulunmaktadır. Birlikte uygulanması önerilmeyen bir ilaçla birlikte kullanan veya karaciğerle ilgili ciddi tıbbi ya da cerrahi ek hastalıklar gibi karışıklığa neden olan faktörleri bulunan hastalarda da vakalar meydana gelmiştir. Vakalar tipik olarak tedavinin ilk 4 haftası içinde (27 gün medyan) meydana gelmiştir.

Kompanse sirozu (Child Pugh A) veya portal hipertansiyon gibi ilerlemiş karaciğer hastalığı belirtisi bulunan hastalarda, klinik olarak endike olduğu üzere hepatik laboratuvar testleri uygulanmalıdır ve sarılık, assit, hepatik ensefalopati ve varis kanaması varlığı gibi karaciğer dekompansasyonu belirtileri ve semptomları gözlemlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu/yetmezliği belirtisi geliştiren hastalarda MAVIRET kesilmelidir.

MAVIRET orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan veya karaciğer

dekompansasyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.8 ve 5.2).

Daha önce NS5A- ve/veya NS3/4A-inhibitörünü içeren bir rejimin başarısız olduğu hastalar Genotip 1 ile enfekte olup (ve çok sınırlı sayıda genotip 4 ile enfekte) daha önceki tedavi rejimlerinin başarısız olduğu ve MAVIRET'e dirençli olabilecek hastalar MAGELLAN-1 ve B16-439 çalışmalarında değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Beklenildiği gibi, başarısızlık riski her iki sınıfa maruz kalanlarda en yüksekti. Başarısızlık riskini başlangıçtaki dirence göre öngören bir direnç algoritması belirlenmemiştir. Biriken çift sınıf direnci, MAGELLAN- 1 çalışmasında MAVIRET ile yeniden tedavisi başarısız olan hastalar için genel bir bulguydu. Genotip 2, 3, 5, 6 ile enfekte hastalarda yeniden tedaviye dair veri mevcut değildir. Daha önce NS3/4A ve/veya NS5A inhibitörlerine maruz kalan hastaların, yeniden tedavisi için MAVIRET önerilmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

Bölüm 4.5'te belirtildiği gibi, bazı tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Diyabetik hastalarda kullanımı

HCV enfeksiyonunun doğrudan etki eden antivirallerle klirensi, karaciğer fonksiyonunda değişikliklere yol açabilir ve bu durum, beraberinde kullanılan ilaçların güvenli ve etkili kullanımını etkileyebilir. Örneğin; pazarlama sonrası vaka raporlarında ve yayınlanmış epidemiyolojik çalışmalarda diyabetik hastalarda ciddi semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanan değiştirilmiş kan şekeri kontrolü bildirilmiştir. Bu vakalarda hipoglisemi yönetimi, diyabet tedavisi için beraberinde kullanılan ilaçların bırakılmasını veya doz modifikasyonu yapılmasını gerektirmiştir.

Güvenli ve etkili kullanım için ilgili laboratuvar parametrelerinin (örn., varfarin alan hastalarda Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR), diyabetik hastalarda kan şekeri düzeyleri) veya dar terapötik indekse sahip CYP P450 substratları (örn., belirli immünosüpresanlar) gibi beraberinde kullanılan ilaçların ilaç konsantrasyonlarının sık sık izlenmesi önerilir. Beraberinde kullanılan ilaçlarda doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Her bir film kaplı tablet 7,48 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MAVIRET'in başka ilaçlar üzerindeki potansiyel etkisi

Glekaprevir ve pibrentasvir, P-glikoproteinin (P-gp), meme kanseri direnç proteininin (BCRP) ve organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1/3'ün inhibitörleridir. MAVIRET ile eş zamanlı uygulama, P-gp (örn., dabigatran, eteksilat, digoksin), BCRP (örn., rosuvastatin), ya da OATP1B1/3 (örn., atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin) substratları olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonunu arttırabilir. P-gp, BCRP ve OATP1B1/3'ün duyarlı substratlarıyla etkileşim konusundaki spesifik öneriler için Tablo 3'e bakınız. Diğer P-gp, BCRP veya OATP1Bl/3 substratları için doz ayarlaması gerekebilir.

Glekaprevir ve pibrentasvir sitokrom P450 (CYP)3A ve uridin glukuronosiltransferaz (UGT)1A1'in in vivo zayıf inhibitörleridir. MAVIRET ile beraber uygulandığında, maruz kalışta CYP3A (midazolam, felodipin) veya UGT1Al (raltegravir)'in duyarlı substratları için klinik olarak anlamlı artışlar gözlenmedi.

Hem glekaprevir hem pibrentasvir safra tuzu eksport pompasını (BSEP) in vitro inhibe eder. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1,

OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2K'in anlamlı inhibisyonu beklenilmemektedir.

K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar

MAVIRET tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) değerlerinin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Başka ilaçların MAVIRET üzerindeki potansiyel etkisi

Güçlü P-gp / CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanım

Güçlü P-gp ve CYP3A indükleyicileri olan ilaçlar (örn., rifampisin, karbamazepin, St. John's wort (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin ve primidon) glekaprevir veya pibrentasvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir ve MAVIRET'in terapötik etkisinin azalmasına veya virolojik cevap kaybına neden olabilir. Bu tıbbi ürünlerin MAVIRET ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

MAVIRET'in orta dereceli P-gp / CYP3A indükleyicileri (örn., okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) olan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, glekaprevir ve pibrentasvir plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Orta dereceli indükleyicilerin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Glekaprevir ve pibrentasvir, P-gp ve/veya BCRP'nin dışa akış taşıyıcı substratlarıdır. Glekaprevir, ayrıca, OATP1B1/3'ün karaciğer alınım taşıyıcı substratıdır. P-gp ve BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle (örn., siklosporin, kobisistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) MAVIRET'in birlikte uygulanması glekaprevir and pibrentasvirin eliminasyonunu yavaşlatarak antivirallerin plazma maruziyetini artırabilir. OATP1Bl/3'ü inhibe eden tıbbi ürünler (örn., elvitegravir, siklosporin, darunavir, lopinavir) glekaprevirin sistemik konsantrasyonlarını artırabilir.

Belirlenmiş ve diğer potansiyel tıbbi ürün etkileşimleri

Tablo 3, MAVIRET ve eşzamanlı tıbbi ürünlerin konsantrasyonları üzerindeki en küçük kareler ortalama oranı (%90 Güven Aralığı) etkisini vermektedir. Okun yönü, glekaprevir, pibrentasvir ve eşzamanlı uygulanan tıbbi üründeki maruziyetlerindeki (Cve Eğri Altındaki Alan (EAA) ve C) değişikliğin yönünü göstermektedir (↑ = artış (% 25'ten fazla),

↓ = düşüş (% 20'den fazla), ↔ = değişiklik yok (% 20'ye eşit ya da küçük düşüş ya da % 25'e eşit ya da küçük artış)). Etkileşimler bu tablo ile sınırlandırılmış değildir.

Tablo 3: MAVIRET ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Tedavi alanına/olası etkileşim mekanizması na göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün seviyeleri üzerindeki etkisi	C	EAA	C	Klinik Yorumlar
ANJIYOTENSİN-II RESEPTÖR BLOKERLERİ
Losartan 50 mg tek doz	↑losartan	2,51 (2,00, 3,5)	1,56 (1,28, 1,89)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
	↑losartan karboksilik asit	2,18 (1,88-2,53)	↔	--
Valsartan 80 mg tek doz (OATP1B1/3 inhibisyonu)	↑valsartan	1,36 (1,17,1,58)	1,31 (1,16,1,49)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
ANTİARİTMİKLER
Digoksin 0,5 mg tek doz (P-gp inhibisyonu)	↑ Digoksin	1,72 (1,45, 2,04)	1,48 (1,40, 1,57)	--	Dikkatli olunması ve digoksinin terapötik konsantrasyonunun takibi önerilir.
ANTİKOAGÜLANLAR
Dabigatran eteksilat 150 mg tek doz (P-gp inhibisyonu)	↑ dagibatran	2,05 (1,72, 2,44)	2,38 (2,11, 2,70)	--	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3).
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin 200 mg günde iki kez (P-gp/CYP3A indüksiyonu)	↓ glekaprevir	0,33 (0,27, 0,41)	0,34 (0,28, 0,40)	--	Eşzamanlı uygulama Glekaprevir/Pibren- tasvir'in terapötik etkisini azaltabilir ve kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).
	↓ pibrentasvir	0,50 (0,42, 0,59)	0,49 (0,43, 0,55)	--
Fenitoin, fenobarbital, primidon	Araştırılmamıştır Beklenilen: ↓glekaprevir ve ↓ pibrentasvir
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin 600 mg tek doz (OATP1B1/3 İnhibisyonu)	↑ glekaprevir	6,52 (5,06, 8,41)	8,55 (7,01, 10,4)	--	Eşzamanlı uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)
	 pibrentasvir			--
Rifampisin 600 mg günde bir kez (P-gp/BCRP/ CYP3A	 glekaprevir	0,14 (0,11, 0,19)	0,12 (0,09, 0,15)	--
	 pibrentasvir	0,17 (0,14, 0,20)	0,13 (0,11, 0,15)	--

	ETİNİLÖSTRADİOL İÇEREN ÜRÜNLER
	Etinilöstradiol (EE)/ Norgestimat 35mcg/250mcg günde bir kez	↑ EE	1,31 (1,24, 1,38)	1,28 (1,23, 1,32)	1,38 (1,25, 1,52)	Glekaprevir/Pibren- tasvir'in etinilöstradiol içeren ürünlerle birlikte uygulanması ALT yükselme riski nedeniyle kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3). Kontraseptif progestajen olarak levonorgestrel, noretindron veya norgestimat için doz ayarlaması gerekmez.
		↑ norelgestromin		1,44 (1,34, 1,54)	1,45 (1,33, 1,58)
		↑ norgestrel	1,54 (1,34, 1,76)	1,63 (1,50,1,76)	1,75 (1,62,1,89)
	EE/Levonorge strel 20 mcg/100 mcg günde bir kez	↑ EE	1,30 (1,18, 1,44)	1,40 (1,33, 1,48)	1,56 (1,41, 1,72)
		↑ norgestrel	1,37 (1,23, 1,52)	1,68 (1,57, 1,80)	1,77 (1,58, 1,98)
	BİTKİSEL ÜRÜNLER
	St. John's wort (Hypericum perforatum) (P-gp/CYP3A indüksiyonu)	Araştırılmamıştır. Beklenen:  glekaprevir ve  pibrentasvir				Eş zamanlı uygulama Glekaprevir/Pibren- tasvir'in tedavi edici etkisini azaltabilir ve kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
HIV-ANTİVİRAL AJANLAR
Atazanavir +		↑ glekaprevir	≥ 4,06	≥ 6,53	≥ 14,3	Atazanavir ile eş
ritonavir			(3,15, 5,23)	(5,24, 8,14)	(9,85, 20,7)	zamanlı
300/100 mg günde bir kez		↑ pibrentasvir	≥ 1,29 (1,15, 1,45)	≥ 1,64 (1,48, 1,82)	≥ 2,29 (1,95, 2,68)	uygulama ALT yükselme riski
						nedeniyle
						kontrendikedir (bkz.
						Bölüm 4.3).
Darunavir +		↑ glekaprevir	3,09	4,97	8,24	Darunavir ile eş
ritonavir			(2,26, 4,20)	(3,62, 6,84)	(4,40, 15,4)	zamanlı uygulama
800/100 mg		 pibrentasvir			1,66	önerilmez.
günde bir kez					(1,25, 2,21)
Efavirenz/		tenofovir		1,29	1,38	Efavirenz ile
emtrisitabin/				(1,23, 1,35)	(1,31, 1,46)	eşzamanlı uygulama
tenofovir						Glekaprevir/Pibren-
disoproksil						tasvir 'in terapötik
fumarat		Efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumaratın glekaprevir ve				etkisini
600/200/300 mg		pibrentasvir üzerindeki etkisi bu çalışmada doğrudan ölçülmedi ancak				azaltabildiğinden
günde bir kez		glekaprevir ve pibrentasvir maruziyetleri geçmiş kontrollerden anlamlı				önerilmemektedir.
		olarak daha düşüktü.				Tenofovir
						disoproksil fumarat
						ile klinik olarak
						anlamlı etkileşimler
						beklenmemektedir.
Elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir alafenamid		 tenofovir				Doz ayarlaması gerekmez.
		↑ glekaprevir	2,50 (2,08, 3,00)	3,05 (2,55,3,64)	4,58 (3,15, 6,65)
(P-gp, BCRP ve

OATP'in kobisistat ile inhibisyonu, OATP'in elvitegravir'le inhibisyonu)			(1,39, 1,76)	(1,63, 2,19)
Lopinavir /	↑ glekaprevir	2,55	4,38	18,6	Eş zamanlı
ritonavir		(1,84, 3,52)	(3,02, 6,36)	(10,4, 33,5)	uygulama
400/100 mg	↑ pibrentasvir	1,40	2,46	5,24	önerilmez.
günde iki kez		(1,17, 1,67)	(2,07, 2,92)	(4,18, 6,58)
Raltegravir 400 mg günde iki kez	↑ raltegravir	1,34 (0,89, 1,98)	1,47 (1,15, 1,87)	2,64 (1,42, 4,91)	Doz ayarlaması gerekmez.
(UGT1A1 inhibisyonu)
HCV-ANTİVİRAL AJANLAR
Sofosbuvir 400 mg tek doz	↑ sofosbuvir	1,66 (1,23, 2,22)	2,25 (1,86, 2,72)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
(P-gp/BCRP inhibisyonu)	↑GS-331007			1,85 (1,67, 2,04)
	 glekaprevir			
	 pibrentasvir			
HMG-COA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin 10
mg günde bir
kez (OATP1B1/3, P-gp, BCRP,	↑ atorvastatin	22,0 (16,4, 29,5)	8,28 (6,06, 11,3)	--	Atorvastatin ve
CYP3A					simvastatin ile
İnhibisyonu)					birlikte uygulama
Simvastatin 5	↑ simvastatin	1,99	2,32	--	kontrendikedir (bkz.
mg günde bir		(1,60, 2,48)	(1,93, 2,79)		Bölüm 4.3).
kez	↑simvastatin
(OATP1B1/3, P-gp, BCRP,	asit	10,7 (7,88, 14,6)	4,48 (3,11, 6,46)	--
İnhibisyonu)
Lovastatin 10	↑ lovastatin		1,70	--	Eş zamanlı
mg, günde bir			(1,40, 2,06)		uygulama
kez		5,73	4,10		önerilmez.
(OATP1B1/3,		(4,65, 7,07)	(3,45, 4,87)		Kullanılırsa,
P-gp, BCRP, İnhibisyonu)	↑ lovastatin asit			--	lovastatin dozu 20 mg/günü geçmemeli
					ve hastalar
					izlenmelidir.
Pravastatin 10
mg günde bir kez (OATP1B1/3	↑ pravastatin	2,23 (1,87, 2,65)	2,30 (1,91, 2,76)	--	Dikkatli kullanılması önerilir. Pravastatin
İnhibisyonu)					dozu günde 20 mg'ı
Rosuvastatin 5					geçmemelidir ve
mg günde bir					rosuvastatin dozu
kez (OATP1B1/3,	↑ rosuvastatin	5,62 (4,80, 6,59)	2,15 (1,88, 2,46)	--	günde 5 mg'ı geçmemelidir.
BCRP
İnhibisyonu)
Fluvastatin Pitavastatin	Araştırılmamıştır Beklenilen: ↑fluvastatin ve ↑ pitavastatin				Fluvastatin ve pitavastatin

						muhtemeldir ve kombinasyon tedavisi sırasında dikkatli olunması önerilir. DEA tedavisi başlangıcında düşük doz statin tedavisi önerilir.
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin mg tek doz	100	↑ glekaprevir	1,30 (0,95, 1,78)	1,37 (1,13, 1,66)	1,34 (1,12, 1,60)	Glekaprevir/Pibren- tasvir, günde 100 mg'dan fazla sabit siklosporin dozlarına ihtiyaç duyan hastalarda önerilmez. Kombine kullanım zorunlu ise, yararın riskten fazla olduğu durumda yakın klinik takiple kullanım düşünülebilir
		↑ pibrentasvir	↔	↔	1,26 (1,15, 1,37)
Siklosporin mg tek doz	400	↑ glekaprevir	4,51 (3,63, 6,05)	5,08 (4,11, 6,29)	--
		↑ pibrentasvir	↔	1,93 (1,78, 2,09)	--
		↑takrolimus	1,50 (1,24, 1,82)	1,45 (1,24, 1,70)	--	MAVIRET'in takrolimus ile kombine kullanımında dikkatli olunmalıdır. Takrolimus maruziyetinde artış beklenir. Bu nedenle, takrolimus'un terapötik ilaç takibi önerilir ve buna göre takrolimus dozu ayarlanır.
Takrolimus 1 mg tek doz		 glekaprevir			
(CYP3A4 ve P- gp inhibisyonu)
		 pibrentasvir			
PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol 20 mg günde bir kez (artmış gastrik pH'da)		 glekaprevir	0,78 (0,60, 1,00)	0,71 (0,58, 0,86)	--	Doz ayarlaması gerekmez.
		 pibrentasvir			--
Omeprazol 40 mg günde bir kez (kahvaltıdan 1 saat önce)		 glekaprevir	0,36 (0,21, 0,59)	0,49 (0,35, 0,68)	--
		 pibrentasvir			--
Omeprazol 40 mg günde bir kez (akşam, yemek olmaksızın)		 glekaprevir	0,54 (0,44, 0,65)	0,51 (0,45, 0,59)	--
		 pibrentasvir			--
VİTAMİN K ANTAGONİSTLERİ

antagonistleri

antagonistleri ile INR'nin yakından izlenmesi önerilir. Bunun nedeni MAVIRET tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon değişikliklerinin oluşmasıdır.

DEA=doğrudan etkili antiviral

Nihai rifampisin dozundan 24 saat sonra, rifampisinin glekaprevir ve pibrentasvir üzerindeki etkisi.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne yönelik veri bulunmamaktadır. MAVIRET'in etinilöstradiol ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Gebelik dönemi

MAVIRET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri (300'den az gebelik sonucu) mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Glekaprevir veya pibrentasvir ile sıçanlar/farelerde yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir. Glekaprevirin tavşanlar üzerindeki klinik maruziyetinin değerlendirilmesine engel olan embriyo-fetus kaybıyla ilişkili maternal toksisite tavşanda glekaprevirle gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, MAVIRET'in gebelik sırasında kullanılmaması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Glekaprevir ve pibrentasvirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki farmakokinetik veriler, glekaprevir ve pibrentasvir'in anne sütüne geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. Bölüm 5.3). Anne sütü alan bebekteki risk dışlanamaz. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmenin sürdürülmesi veya MAVIRET tedavisinin kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Glekaprevir ve/veya pibrentasvirin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmaları, glekaprevir ve pibrentasvirin, önerilen dozda insanlardaki maruziyetten daha yüksek maruziyetlerde fertilite üzerinde zararlı etkisine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAVIRET araç ve makine kullanımı üzerinde etkiye sahip değildir veya etkisi ihmal

edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MAVIRET'in kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozu olan veya sirozu olmayan) ve 8, 12 veya 16 hafta tedavi edilen hastalardaki güvenlilik değerlendirilmesi yaklaşık 2.300 hastayı değerlendiren ruhsatlandırma ile ilgili Faz 2 ve 3 çalışmalarına dayandırıldı. En sık bildirilen advers reaksiyonlar (insidans ≥%10) baş ağrısı ve yorgunluktu. MAVIRET ile tedavi edilen hastaların %0,1'inden daha azında ciddi advers reaksiyon (geçici iskemik atak) meydana geldi. MAVIRET ile tedavi edilip advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan hastaların oranı %0,1 idi. Sirozu olan hastalardaki advers reaksiyonların tipi ve şiddeti genel olarak siroz olmayan hastalarınkine benzerdi.

Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anjiyoödem

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Diyare, mide bulantısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor : Prurit (kaşıntı)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Yorgunluk

Yaygın : Asteni

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Diyaliz görenler dahil olmak üzere şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki advers

reaksiyonlar

MAVIRET'in güvenliliği, kronik böbrek hastalığı olan (diyaliz görenler dahil olmak üzere) ve kompanse karaciğer hastalığına sahip (sirozu olan ya da olmayan) genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 kronik HCV enfeksiyonu bulunan hastalarda EXPEDITION-4 (n=104) ve EXPEDITION-5 (n=101) çalışmalarında değerlendirilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda görülen en yaygın advers reaksiyonlar EXPEDITION-4'te kaşıntı (%17) ve yorgunluk (%12), EXPEDITION-5'te kaşıntı (%14,9) idi.

Karaciğer veya böbrek nakli hastalarında advers reaksiyonlar

alan hastaların %5'inde ya da daha fazlasında görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı (% 17), yorgunluk (% 16), bulantı (% 8) ve kaşıntı (% 7) idi.

HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalarda güvenlilik

HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalardaki genel güvenlilik profili (ENDURANCE-1 ve

EXPEDITION-2), HCV mono-enfekte hastalarda gözlenen ile karşılaştırılabilirdir.

Uyuşturucu kullanan kişiler (UKK) ve opioid kullanım bozukluğu için ilaçlı tedavi (İT) gören kişilerde advers reaksiyonlar

HCV GT 1-6 enfeksiyonu olan UKK'de ve İT görenlerde MAVIRET'in güvenliliği, 62 hastanın halen/yakın zamanda UKK (kişinin MAVIRET'e başlamadan önceki 12 ay içinde uyuşturucu enjeksiyonu yaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır), 959 hastanın önceden UKK olarak tanımlandığı (kişinin MAVIRET'e başlamadan en az 12 ay önce uyuşturucu enjeksiyonu yaptığını bildirmesi yoluyla tanımlanır) ve 3.282 hastanın hiçbir uyuşturucu enjeksiyonu bildirmediği (UKK olmayan); 225 hastanın opioid kullanım bozukluğu için eş zamanlı İT kullanımı bildirdiği ve 4.098 hastanın İT kullanımı bildirmediği Faz 2 ve 3 çalışmaların verilerine dayanır.

MAVIRET'in genel güvenliliği, halen/yakın zamanda kendini UKK olarak tanımlayan hastalarda, daha önce UKK olanlarda ve uyuşturucu enjeksiyonu öyküsü bildirmeyen hastalarda benzerdi. MAVIRET'in güvenliliği, opioid kullanım bozukluğu için eş zamanlı İT kullanımı bildiren ve İT kullanımı bildirmeyen hastalar arasında benzerdi.

Pediyatrik popülasyon

HCV GT1-6 enfeksiyonu bulunan adölesanlarda MAVIRET'in güvenliliği, 8 ila 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen 12 yaşından 18 yaşına kadar olan 47 hastada gerçekleştirilen açık etiketli bir Faz 2/3 çalışmasından sağlanan verilere dayanmaktadır. Gözlemlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde MAVIRET ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyonlar ile benzerdir.

Serum bilirubin yükselmeleri

Total bilirubinde normalin üst sınırının (NÜS) en az 2 katı yükselmeler hastaların %1,3'ünde bilirubin taşıyıcıları ve metabolizmasının glekaprevir aracılı inhibisyonu ile meydana geldi. Bilirubindeki yükselmeler asemptomatik ve geçiciydi ve tipik olarak tedavi sırasında erken meydana geldi. Bilirubin yükselmeleri çoğunluklu olarak indirekt idi ve ALT yükselmesiyle ilişkili değildi. Direkt hiperbilirubinemi hastaların %0,3'inde bildirildi.

Pazarlama sonrası deneyim

Hepatobiliyer hastalıklar: Karaciğer dekompansasyonu, karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı hastalara uygulandığı bildirilen en yüksek dozlar, glekaprevir için 7 gün boyunca günde bir kez 1200 mg ve pibrentasvir için 10 gün boyunca günde bir kez 600 mg şeklindedir. Asemptomatik serum ALT yükselmeleri (>5x NÜS) ≥7 gün günde bir kez çoklu dozlarda glekaprevir (700 mg veya 800 mg) uygulamasını takiben 70 sağlıklı kişinin 1'inde gözlendi. Doz aşımı durumunda, hasta her türlü toksisite semptom ve bulgusu açısından izlenmelidir (bkz Bölüm 4.8). Uygun semptomatik tedavi derhal başlatılmalıdır. Glekaprevir ve pibrentasvir anlamlı olarak hemodiyalizle uzaklaştırılmamaktadır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt-etkili antiviraller, HCV enfeksiyonunun tedavisi için antiviraller

ATC kodu: J05AP57

Etki mekanizması

MAVIRET, HCV viral yaşam döngüsündeki çoklu adımları hedefleyen iki pan-genotipik, doğrudan etkili antiviral ajan olan glekaprevir (NS3/4A proteaz inhibitörü) ve pibrentasvir'in (NS5A inhibitörü) sabit dozlu kombinasyonudur.

Glekaprevir

Glekaprevir, HCV kodlu poliproteinin (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B proteinlerinin olgun formlarında) proteolitik yıkılması için gerekli ve viral replikasyon için temel olan HCV NS3/4A proteazın pan-genotipik inhibitörüdür.

Pibrentasvir

Pibrentasvir, viral RNA replikasyonu ve viryon düzeneği için temel olan HCV NS5A'nın pan-genotipik inhibitörüdür. Pibrentasvirin etki mekanizması, hücre kültürü antiviral aktivitesi ve ilaç direnci haritalama çalışmaları esas alınarak karakterize edilmiştir.

Antiviral aktivite

NS3 ya da NS5A'yı laboratuvar suşlarından ayıran tam boy veya kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve pibrentasvir'in ECdeğerleri Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 replikon hücre dizileri

karşısındaki aktivitesi

HCV Alt tipi	Glekaprevir EC, nM	Pibrentasvir EC, nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	MD	0,0014
6a	0,86	0,0028

MD = mevcut değildir

Glekaprevirin in vitro etkisi genotiplerde benzer düşük ICdeğerleriyle bir biyokimyasal

analiz ile de incelendi.

NS3 ya da NS5A'yı klinik izolatlardan ayıran kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve

pibrentasvirin ECdeğerleri Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 klinik izolatlarından elde edilen NS3 ya da NS5A içeren geçici replikonlar karşısındaki aktivitesi

HCV Alt tipi	Glekaprevir		Pibrentasvir
	Klinik izolat sayısı	Medyan EC, nM (aralık)	Klinik izolat sayısı	Medyan EC, nM (aralık)
1a	11	0,08 (0,05 – 0,12)	11	0,0009 (0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29 (0,20 – 0,68)	8	0,0027 (0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6 (0,66 – 1,9)	6	0,0009 (0,005 – 0,0019)
2b	4	2,2 (1,4 – 3,2)	11	0,0013 (0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3 (0,71 – 3,8)	14	0,0007 (0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41 (0,31 – 0,55)	8	0,005 (0,0003 – 0,0013)
4b	MD	MD	3	0,0012 (0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17 (0,13 – 0,25)	7	0,0014 (0,0010 – 0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	MD	MD	3	0,0007 (0,0006 – 0,0010)
6e	MD	MD	1	0,0008
6p	MD	MD	1	0,005

MD = mevcut değildir

Direnç

Hücre içi kültür

Hücre kültürü içinde seçilen ya da inhibitör sınıfı için önemli olan NS3 ya da NS5A içindeki aminoasit substitüsyonları replikonlar içinde fenotipik olarak karakterize edilmiştir.

NS3 içindeki 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ya da 170 konumlarındaki HCV proteaz inhibitör sınıfı için önemli olan substitüsyonlarının glekaprevir aktivitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır. NS3 içindeki aminoasit konumu 168'teki substitüsyonların genotip 2 üzerinde herhangi bir etkisi yokken, konum 168'teki bazı substitüsyonlar glekaprevir duyarlılığını 55 kata kadar azaltmış (genotipler 1, 3, 4) ya da duyarlılığı > 100 kat (genotip 6) azaltmıştır. Konum 156'daki bazı substitüsyonlar, glekaprevire (genotipler 1 ila 4) karşı duyarlılığı > 100 kat azaltmıştır. Glekaprevire karşı duyarlılığı 21 kat azaltan genotip 3a'daki Q80R hariç, aminoasit konumu 80'deki substitüsyonlar glekaprevire karşı duyarlılığı azaltmamıştır.

Genotipler 1 ile 6 arasındaki NS5A içindeki 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93 konumlarındaki NS5A inhibitör sınıfı için önemli olan tekli substitüsyonların pibrentasvir aktivitesi üzerinde

etkisi bulunmuyordu. Özelliklegenotip3aiçindekiA30Kya da Y93H'ın pibrentasvir

kombinasyonları (genotip 3a'daki A30K+Y93H dahil), pibrentasvire karşı duyarlılıkta azalma sergilemiştir. Genotip 3b replikonunda, NS5A'da doğal olarak oluşan K30 ve M31 polimorfizmlerinin mevcut olması, pibrentasvirin genotip 3a replikonundaki aktivitesine kıyasla, pibrentasvire karşı duyarlılığı 24 kat azaltmıştır.

Klinik çalışmalarda

Tedavi naif ve peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, sirozu olan ya da olmayan hastalardaki çalışmalar

Ruhsatlandırma ile ilgili Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi gören yaklaşık 2.300 hastadan yirmi ikisinde virolojik başarısızlık (genotip 1'de 2, genotip 2'de 2, genotip 3 enfeksiyonunda 18) görülmüştür.

Genotip 1 ile enfekte, virolojik başarısızlık görülen 2 hastadan bir tanesinde tedaviye bağlı substitüsyonlar NS3'te A156V ve NS5A'da Q30R/L31M/H58D ve bir diğerinde de NS5A'da Q30R/H58D (başlangıçta ve tedavi sonrasında Y93N varken) görülmüştür.

Genotip 2 enfeksiyonu bulunan 2 hastada NS3 ya da NS5A'da tedaviye bağlı substitüsyonlar gözlemlenmemiştir (her iki hastada da başlangıçta ve tedavi sonrasında NS5A'da M31 polimorfizmi vardı).

Genotip 3 enfeksiyonu bulunan, 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen ve virolojik başarısızlık görülen 18 hasta arasında, 11 hastada tedaviye bağlı NS3 substitüsyonları Y56H/N, Q80K/R, A156G ya da Q168L/R gözlemlenmiştir. Başlangıçta ve tedaviden sonra 5 hastada A166S ya da Q168R vardı. 16 hastada tedaviye bağlı NS5A substitüsyonları M28G, A30G/K, L31F, P58T ya da Y93H gözlemlenmiş olup, 13 hastada başlangıçta ve tedaviden sonra A30K (n=9) ya da Y93H (n=5) vardı.

NS3/4A proteazı ve/veya NS5A inhibitörleri ile tedavi görmüş kompanse sirozu bulunan ya da bulunmayan hastalardaki çalışmalar

MAGELLAN-1 çalışmasında 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen 113 hastadan 10 tanesinde virolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülen genotip 1 ile enfekte olmuş 10 hasta arasından 7 hastada NS3 substitüsyonları V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ya da D168A/T gözlemlenmiştir. 10 hastadan 5'inde başlangıçta ve tedavi sonrasında NS3'te V36M, Y56H, R155K/T, ya da D168A/E kombinasyonları vardı. Genotip-1 enfeksiyonuna sahip virolojik başarısız hastaların tümünde başlangıçta bir ya da daha fazla NS5A substütisyonları L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delesyonu, H58C/D, yada Y93H, başarısızlık anında hastaların 7'sinde ilave tedaviye bağlı NS5A substütisyonları M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ya da Y93H gözlemlenmiştir.

Kronik HCV GT1 enfeksiyonu olup (tüm virolojik başarısızlıklarda GT1a enfeksiyonu vardı) NS5A inhibitörü ve SOF ile tedavi görmüş olan 177 hastadan 13'ü, B16-439 çalışmasında 12 hafta (9/13) ya da 16 hafta (4/13) boyunca MAVIRET ile tedavi edilmiştir ve bu hastalarda virolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 4'ünde başarısızlık anında tedaviye bağlı NS3 substitüsyonları gözlemlenmiştir: A156V (n = 2) veya R155W + A156G (n = 2); bu 4 hastadan 3'ünde başlangıçta ve başarısızlık anında Q80K de vardır. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 12'sinde, başlangıçta imza aminoasit konumlarında (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q veya Y93H/N) bir veya daha fazla NS5A polimorfizmleri tespit edilmiştir ve tedavi başarısızlığı anında 13 hastadan 10'u ilave NS5A substitüsyonları (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D(n=1))geliştirmiştir.

Tedaviye yanıtta başlangıçtaki HCV amino asit polimorfizmlerin etkisi

Başlangıçtaki ve tedavi sonucu polimorfizmler arasındaki ilişkiyi araştırmak ve virolojik başarısızlık durumunda substütisyonları tanımlamak üzere, tedavi görmemiş ve pegile interferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında MAVIRET alan hastaların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. NS3'teki 155, 156 ve 168 aminoasit konumları ile NS5A'daki 24, 28, 30, 31, 58, 92 ve 93'teki alt tipe özgü referans dizisine bağlı başlangıç polimorfizleri yeni nesil dizi tespiti ile %15 tespit eşiğinde değerlendirilmiştir. NS3'teki başlangıç polimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların %1,1'i (9/845), %0,8'i (3/398), %1,6'sı (10/613),

%1,2'si (2/164), %41,9'u (13/31) ve %2,9'unda (1/34) tespit edilmiştir. NS5A'daki başlangıç polimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların

%26,8'i (225/841), %79,8'i (331/415), %22,1'i (136/615), %49,7'si (80/161), %12,9'u (4/31)

ve %54,1'inde (20/37) tespit edilmiştir.

Genotip 1, 2, 4, 5 ve 6: Genotipler 1, 2, 4, 5 ve 6'daki başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Genotip 3: Önerilen tedavi rejimini alan hastalarda (n = 313), NS5A'daki (Y93H dahil) veya NS3'deki başlangıç polimorfizmlerin tedavi sonuçları üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Başlangıçta NS5A'da A30K polimorfizmi olan hastaların %77 (17/22) ve Y93H polimorfizmi olan hastaların tamamı (15/15) KVY12'ye (tedavinin sonlandırılmasından sonra 12. haftada LLOQ'den az HCV RNA olarak tanımlanan kalıcı virolojik yanıt) ulaştı. Başlangıçtaki A30K ve Y93H genel prevalansı sırasıyla %7 ve %4,8 idi. A30K'nın (%3, 4/132) veya Y93H'nin (% 3,8, 5/132) prevalansının düşük olması nedeniyle, tedavi naif siroz hastalarında ve tedavi deneyimi olan hastalar arasında NS5A'daki başlangıç polimorfizmlerin etkisini değerlendirme olanağı sınırlıydı.

Çapraz-direnç

İn vitro veriler, ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir ya da velpatasvir'e karşı direnç ortaya koyan NS5A aminoasit konumları 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93'teki direnç ilişkili substütisyonların büyük çoğunluğunun pibrentasvir'e karşı duyarlı kaldığına işaret etmektedir. Bu pozisyonlardaki NS5A substitüsyonlarının bazı kombinasyonları pibrentasvire karşı duyarlılıkta azalmalar göstermiştir. Glekaprevir, NS5A'daki direnç ilişkili substütisyonlara karşı tamamen aktifken, pibrentasvir ise NS3'teki direnç ilişkili substütisyonlara karşı tamamen aktifti. Hem glekaprevir hem de pibrentasvir, NS5B nükleotid ve nükleotid olmayan inhibitörlere karşı direçle ilişkili substitüsyonlara karşı tamamen aktifti.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tablo 6, HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET ile

gerçekleştirilen klinik çalışmaları özetlemektedir.

Tablo 6: HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET

ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar

Genotip (GT)	Klinik çalışma	Çalışma tasarımının özeti
Sirozu olmayan TN ve PRS-TD hastalar
GT1	ENDURANCE – 1	8 hafta (n = 351) veya 12 hafta (n = 352) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 1	8 hafta (n = 34) hafta süresince MAVIRET

		Plasebo (n = 100)
	SURVEYOR – 2	8 hafta (n = 199) veya 12 hafta (n = 25) süresince MAVIRET
GT3	ENDURANCE – 3	8 hafta (n = 157) veya 12 hafta (n = 233) süresince MAVIRET 12 hafta süresince Sofosbuvir + daklatasvir (n = 115)
	SURVEYOR – 2	8 hafta (yalnızca TN, n = 29) veya 12 hafta (n = 76) veya 16 hafta (yalnızca TD, n = 22) süresince MAVIRET
GT4, 5 , 6	ENDURANCE – 4	12 hafta (n = 121) süresince MAVIRET
	ENDURANCE – 5,6	8 hafta (n=75) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 1	12 hafta (n = 32) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 2	8 hafta (n = 58) süresince MAVIRET
GT1-6	VOYAGE – 1	8 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=356) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=6) süresince MAVIRET
Sirozu olan TN ve PRS-TD hastalar
GT1, 2, 4, 5, 6	EXPEDITION – 1	12 hafta (n = 146) süresince MAVIRET
GT3	SURVEYOR – 2	12 (yalnızca TN) hafta (n = 64) veya 16 hafta (yalnızca TD) (n = 51) süresince MAVIRET
GT5, 6	ENDURANCE – 5,6	12 hafta (n=9) süresince MAVIRET
GT1-6	VOYAGE – 2	12 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=157) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=3) süresince MAVIRET
GT1-6	EXPEDITION – 8	8 hafta (n=343) (yalnızca TN) süresince MAVIRET
Sirozu olan ya da olmayan KBH evre 3b, 4 veya 5 hastalar
GT1-6	EXPEDITION – 4	12 hafta (n = 104) süresince MAVIRET
GT1-6	EXPEDITION – 5	8 hafta (n = 84) veya 12 hafta (n = 13) veya 16 hafta (n=4) süresince MAVIRET
Sirozu olan ya da olmayan NS5A inhibitörü ve / veya PI deneyimi bulunan hastalar
GT1, 4	MAGELLAN – 1	12 hafta (n = 66) veya 16 hafta (n = 47) süresince MAVIRET
GT1	B16-439	12 hafta (n = 78) veya 16 hafta (n = 78) boyunca MAVIRET ya da 12 hafta (n = 21) boyunca MAVIRET + RBV
Sirozu olan ya da olmayan HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalar
GT1-6	EXPEDITION-2	8 hafta (n=137) veya 12 hafta (n=16) sürecince MAVIRET
Karaciğer ve böbrek nakli olan hastalar
GT1-6	MAGELLAN-2	12 hafta (n = 100) süresince MAVIRET
Adölesan hastalar (12 yaşından 18 yaşına kadar)
GT1-6	GT1-6	GT1-6

TN=tedavi naif, PRS-TD=tedavi deneyimi bulunan (pegIFN (veya IFN) ve/veya RBV ve/veya sofosbuvir içeren

önceki tedavi dahil), PI=Proteaz İnhibitörü, KBH=Kronik böbrek hastalığı

HIV-1 ile ko-enfekte olan 33 hasta dahil edildi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri Tablo 10'da verilmiştir.

Tablo 10: Sağlıklı hastalarda MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri

	Glekaprevir	Pibrentasvir
Emilim
T (h)	5,0	5,0
Öğünlerin etkisi (açlık durumuna kıyasla)	↑ %83 – 163	↑ %40 – 53
Dağılım
İnsan plazma proteinlerine bağlanan %	97,5	> 99,9
Kan / plazma oranı	0,57	0,62
Biyotransformasyon
Metabolizma		yok

Ana eliminasyon yolu	safra atılımı	safra atılımı
t(sa) kararlı durumda	6 - 9	23 - 29
İdrarla atılan doz %'si	0,7	0
Feçesle atılan doz %'si	92,1	96,6
Transport
Taşıyıcının substratı	P-gp, BCRP ve OATP1B1/3	P-gp ve dışlanmayan BCRP

Sağlıklı hastalarda glekaprevir ve pibrentasvirin tekli dozlarını takiben gözlenen medyan Tdeğeri.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Glekaprevir ve pibrentasvir, in vitro ya da in vivo testlerde, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon ve in vivo kemirgen mikronükleus testlerinde genotoksik değildi. Glekaprevir ve pibrentasvir ile herhangi bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Kemirgenlerde, test edilen en yüksek doza kadar çiftleşme, dişi ya da erkek fertilitesi ya da erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Glekaprevir ve pibrentasvir'e karşı sistemik maruziyetler (EAA), önerilen dozda insanlardaki maruziyetten sırasıyla yaklaşık 63 ve 102 kat daha yüksekti.

Hayvan üreme çalışmalarında, MAVIRET bileşenleri organogenez sırasında, MAVIRET'in önerilen dozundaki insan maruziyetlerinden 53 kat (sıçanlar; glekaprevir) ya da 51 ve 1,5 kata (sırasıyla fareler ve tavşanlar; pibrentasvir) kadar yüksek maruziyetlerde ayrı ayrı uygulandığında, advers gelişim etkileri gözlemlenmemiştir. Bazı embriyo fetal toksisite ile (resorpsiyon sayısı ve implantasyon sonrası kayıpta artış ve ortalama fetal vücut ağırlığında azalma) maternal toksisite (anoreksi, düşük vücut ağırlığı ve düşük vücut ağırlığı artışı), tavşanlarda klinik maruziyetlerdeki glekaprevir değerlendirmesini engellemiştir. Glekaprevir ve pibrentasvire karşı maternal sistemik maruziyetin (EAA) insanlarda önerilen dozdaki maruziyetten sırasıyla yaklaşık 47 ve 74 kat daha yüksek olduğu kemirgen perinatal/postnatal çalışmalarında bileşenlerden hiçbirisinin gelişimsel bir etkisi yoktu. Değişmemiş glekaprevir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan ana komponentti. Pibrentasvir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan tek komponentti.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kopovidon (Tip K 28)

Vitamin E (tokoferol) polietilen glikol süksinat Susuz kolloidal silika

Propilen glikol monokaprilat (Tip II) Kroskarmeloz sodyum

Sodyum stearil fumarat

Film Kaplama:

Hipromelloz 2910 (E464)

Laktoz monohidrat (Sığır sütünden elde edilir.)

Titanyum dioksit Makrogol 3350

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PCTFE alüminyum folyo blister ambalajlar.

84 film kaplı tablet içeren çoklu ambalaj (Her biri 21 tablet içeren 4 kutu).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.