5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt-etkili antiviraller, HCV enfeksiyonunun tedavisi için antiviraller

ATC kodu: J05AP57

Etki mekanizması

MAVIRET, HCV viral yaşam döngüsündeki çoklu adımları hedefleyen iki pan-genotipik, doğrudan etkili antiviral ajan olan glekaprevir (NS3/4A proteaz inhibitörü) ve pibrentasvir'in (NS5A inhibitörü) sabit dozlu kombinasyonudur.

Glekaprevir

Glekaprevir, HCV kodlu poliproteinin (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B proteinlerinin olgun formlarında) proteolitik yıkılması için gerekli ve viral replikasyon için temel olan HCV NS3/4A proteazın pan-genotipik inhibitörüdür.

Pibrentasvir

Pibrentasvir, viral RNA replikasyonu ve viryon düzeneği için temel olan HCV NS5A'nın pan-genotipik inhibitörüdür. Pibrentasvirin etki mekanizması, hücre kültürü antiviral aktivitesi ve ilaç direnci haritalama çalışmaları esas alınarak karakterize edilmiştir.

Antiviral aktivite

NS3 ya da NS5A'yı laboratuvar suşlarından ayıran tam boy veya kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve pibrentasvir'in ECdeğerleri Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 replikon hücre dizileri

karşısındaki aktivitesi

HCV Alt tipi	Glekaprevir EC, nM	Pibrentasvir EC, nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	MD	0,0014
6a	0,86	0,0028

MD = mevcut değildir

Glekaprevirin in vitro etkisi genotiplerde benzer düşük ICdeğerleriyle bir biyokimyasal

analiz ile de incelendi.

NS3 ya da NS5A'yı klinik izolatlardan ayıran kimerik replikonlar karşısında glekaprevir ve

pibrentasvirin ECdeğerleri Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5: Glekaprevir ve pibrentasvirin HCV genotipleri 1-6 klinik izolatlarından elde edilen NS3 ya da NS5A içeren geçici replikonlar karşısındaki aktivitesi

HCV Alt tipi	Glekaprevir		Pibrentasvir
	Klinik izolat sayısı	Medyan EC, nM (aralık)	Klinik izolat sayısı	Medyan EC, nM (aralık)
1a	11	0,08 (0,05 – 0,12)	11	0,0009 (0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29 (0,20 – 0,68)	8	0,0027 (0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6 (0,66 – 1,9)	6	0,0009 (0,005 – 0,0019)
2b	4	2,2 (1,4 – 3,2)	11	0,0013 (0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3 (0,71 – 3,8)	14	0,0007 (0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41 (0,31 – 0,55)	8	0,005 (0,0003 – 0,0013)
4b	MD	MD	3	0,0012 (0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17 (0,13 – 0,25)	7	0,0014 (0,0010 – 0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	MD	MD	3	0,0007 (0,0006 – 0,0010)
6e	MD	MD	1	0,0008
6p	MD	MD	1	0,005

MD = mevcut değildir

Direnç

Hücre içi kültür

Hücre kültürü içinde seçilen ya da inhibitör sınıfı için önemli olan NS3 ya da NS5A içindeki aminoasit substitüsyonları replikonlar içinde fenotipik olarak karakterize edilmiştir.

NS3 içindeki 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ya da 170 konumlarındaki HCV proteaz inhibitör sınıfı için önemli olan substitüsyonlarının glekaprevir aktivitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır. NS3 içindeki aminoasit konumu 168'teki substitüsyonların genotip 2 üzerinde herhangi bir etkisi yokken, konum 168'teki bazı substitüsyonlar glekaprevir duyarlılığını 55 kata kadar azaltmış (genotipler 1, 3, 4) ya da duyarlılığı > 100 kat (genotip 6) azaltmıştır. Konum 156'daki bazı substitüsyonlar, glekaprevire (genotipler 1 ila 4) karşı duyarlılığı > 100 kat azaltmıştır. Glekaprevire karşı duyarlılığı 21 kat azaltan genotip 3a'daki Q80R hariç, aminoasit konumu 80'deki substitüsyonlar glekaprevire karşı duyarlılığı azaltmamıştır.

Genotipler 1 ile 6 arasındaki NS5A içindeki 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93 konumlarındaki NS5A inhibitör sınıfı için önemli olan tekli substitüsyonların pibrentasvir aktivitesi üzerinde

etkisi bulunmuyordu. Özelliklegenotip3aiçindekiA30Kya da Y93H'ın pibrentasvir

kombinasyonları (genotip 3a'daki A30K+Y93H dahil), pibrentasvire karşı duyarlılıkta azalma sergilemiştir. Genotip 3b replikonunda, NS5A'da doğal olarak oluşan K30 ve M31 polimorfizmlerinin mevcut olması, pibrentasvirin genotip 3a replikonundaki aktivitesine kıyasla, pibrentasvire karşı duyarlılığı 24 kat azaltmıştır.

Klinik çalışmalarda

Tedavi naif ve peginterferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, sirozu olan ya da olmayan hastalardaki çalışmalar

Ruhsatlandırma ile ilgili Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi gören yaklaşık 2.300 hastadan yirmi ikisinde virolojik başarısızlık (genotip 1'de 2, genotip 2'de 2, genotip 3 enfeksiyonunda 18) görülmüştür.

Genotip 1 ile enfekte, virolojik başarısızlık görülen 2 hastadan bir tanesinde tedaviye bağlı substitüsyonlar NS3'te A156V ve NS5A'da Q30R/L31M/H58D ve bir diğerinde de NS5A'da Q30R/H58D (başlangıçta ve tedavi sonrasında Y93N varken) görülmüştür.

Genotip 2 enfeksiyonu bulunan 2 hastada NS3 ya da NS5A'da tedaviye bağlı substitüsyonlar gözlemlenmemiştir (her iki hastada da başlangıçta ve tedavi sonrasında NS5A'da M31 polimorfizmi vardı).

Genotip 3 enfeksiyonu bulunan, 8, 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen ve virolojik başarısızlık görülen 18 hasta arasında, 11 hastada tedaviye bağlı NS3 substitüsyonları Y56H/N, Q80K/R, A156G ya da Q168L/R gözlemlenmiştir. Başlangıçta ve tedaviden sonra 5 hastada A166S ya da Q168R vardı. 16 hastada tedaviye bağlı NS5A substitüsyonları M28G, A30G/K, L31F, P58T ya da Y93H gözlemlenmiş olup, 13 hastada başlangıçta ve tedaviden sonra A30K (n=9) ya da Y93H (n=5) vardı.

NS3/4A proteazı ve/veya NS5A inhibitörleri ile tedavi görmüş kompanse sirozu bulunan ya da bulunmayan hastalardaki çalışmalar

MAGELLAN-1 çalışmasında 12 ya da 16 hafta boyunca MAVIRET ile tedavi edilen 113 hastadan 10 tanesinde virolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülen genotip 1 ile enfekte olmuş 10 hasta arasından 7 hastada NS3 substitüsyonları V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ya da D168A/T gözlemlenmiştir. 10 hastadan 5'inde başlangıçta ve tedavi sonrasında NS3'te V36M, Y56H, R155K/T, ya da D168A/E kombinasyonları vardı. Genotip-1 enfeksiyonuna sahip virolojik başarısız hastaların tümünde başlangıçta bir ya da daha fazla NS5A substütisyonları L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delesyonu, H58C/D, yada Y93H, başarısızlık anında hastaların 7'sinde ilave tedaviye bağlı NS5A substütisyonları M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ya da Y93H gözlemlenmiştir.

Kronik HCV GT1 enfeksiyonu olup (tüm virolojik başarısızlıklarda GT1a enfeksiyonu vardı) NS5A inhibitörü ve SOF ile tedavi görmüş olan 177 hastadan 13'ü, B16-439 çalışmasında 12 hafta (9/13) ya da 16 hafta (4/13) boyunca MAVIRET ile tedavi edilmiştir ve bu hastalarda virolojik başarısızlık görülmüştür. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 4'ünde başarısızlık anında tedaviye bağlı NS3 substitüsyonları gözlemlenmiştir: A156V (n = 2) veya R155W + A156G (n = 2); bu 4 hastadan 3'ünde başlangıçta ve başarısızlık anında Q80K de vardır. Virolojik başarısızlık görülen 13 hastadan 12'sinde, başlangıçta imza aminoasit konumlarında (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q veya Y93H/N) bir veya daha fazla NS5A polimorfizmleri tespit edilmiştir ve tedavi başarısızlığı anında 13 hastadan 10'u ilave NS5A substitüsyonları (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D(n=1))geliştirmiştir.

Tedaviye yanıtta başlangıçtaki HCV amino asit polimorfizmlerin etkisi

Başlangıçtaki ve tedavi sonucu polimorfizmler arasındaki ilişkiyi araştırmak ve virolojik başarısızlık durumunda substütisyonları tanımlamak üzere, tedavi görmemiş ve pegile interferon, ribavirin ve/veya sofosbuvir tedavisi görmüş, Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında MAVIRET alan hastaların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. NS3'teki 155, 156 ve 168 aminoasit konumları ile NS5A'daki 24, 28, 30, 31, 58, 92 ve 93'teki alt tipe özgü referans dizisine bağlı başlangıç polimorfizleri yeni nesil dizi tespiti ile %15 tespit eşiğinde değerlendirilmiştir. NS3'teki başlangıç polimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların %1,1'i (9/845), %0,8'i (3/398), %1,6'sı (10/613),

%1,2'si (2/164), %41,9'u (13/31) ve %2,9'unda (1/34) tespit edilmiştir. NS5A'daki başlangıç polimorfizmleri sırasıyla HCV genotipleri 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu bulunan hastaların

%26,8'i (225/841), %79,8'i (331/415), %22,1'i (136/615), %49,7'si (80/161), %12,9'u (4/31)

ve %54,1'inde (20/37) tespit edilmiştir.

Genotip 1, 2, 4, 5 ve 6: Genotipler 1, 2, 4, 5 ve 6'daki başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Genotip 3: Önerilen tedavi rejimini alan hastalarda (n = 313), NS5A'daki (Y93H dahil) veya NS3'deki başlangıç polimorfizmlerin tedavi sonuçları üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Başlangıçta NS5A'da A30K polimorfizmi olan hastaların %77 (17/22) ve Y93H polimorfizmi olan hastaların tamamı (15/15) KVY12'ye (tedavinin sonlandırılmasından sonra 12. haftada LLOQ'den az HCV RNA olarak tanımlanan kalıcı virolojik yanıt) ulaştı. Başlangıçtaki A30K ve Y93H genel prevalansı sırasıyla %7 ve %4,8 idi. A30K'nın (%3, 4/132) veya Y93H'nin (% 3,8, 5/132) prevalansının düşük olması nedeniyle, tedavi naif siroz hastalarında ve tedavi deneyimi olan hastalar arasında NS5A'daki başlangıç polimorfizmlerin etkisini değerlendirme olanağı sınırlıydı.

Çapraz-direnç

İn vitro veriler, ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir ya da velpatasvir'e karşı direnç ortaya koyan NS5A aminoasit konumları 24, 28, 30, 31, 58, 92 veya 93'teki direnç ilişkili substütisyonların büyük çoğunluğunun pibrentasvir'e karşı duyarlı kaldığına işaret etmektedir. Bu pozisyonlardaki NS5A substitüsyonlarının bazı kombinasyonları pibrentasvire karşı duyarlılıkta azalmalar göstermiştir. Glekaprevir, NS5A'daki direnç ilişkili substütisyonlara karşı tamamen aktifken, pibrentasvir ise NS3'teki direnç ilişkili substütisyonlara karşı tamamen aktifti. Hem glekaprevir hem de pibrentasvir, NS5B nükleotid ve nükleotid olmayan inhibitörlere karşı direçle ilişkili substitüsyonlara karşı tamamen aktifti.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tablo 6, HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET ile

gerçekleştirilen klinik çalışmaları özetlemektedir.

Tablo 6: HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5 ya da 6 enfeksiyonu bulunan hastalarda MAVIRET

ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar

Genotip (GT)	Klinik çalışma	Çalışma tasarımının özeti
Sirozu olmayan TN ve PRS-TD hastalar
GT1	ENDURANCE – 1	8 hafta (n = 351) veya 12 hafta (n = 352) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 1	8 hafta (n = 34) hafta süresince MAVIRET

		Plasebo (n = 100)
	SURVEYOR – 2	8 hafta (n = 199) veya 12 hafta (n = 25) süresince MAVIRET
GT3	ENDURANCE – 3	8 hafta (n = 157) veya 12 hafta (n = 233) süresince MAVIRET 12 hafta süresince Sofosbuvir + daklatasvir (n = 115)
	SURVEYOR – 2	8 hafta (yalnızca TN, n = 29) veya 12 hafta (n = 76) veya 16 hafta (yalnızca TD, n = 22) süresince MAVIRET
GT4, 5 , 6	ENDURANCE – 4	12 hafta (n = 121) süresince MAVIRET
	ENDURANCE – 5,6	8 hafta (n=75) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 1	12 hafta (n = 32) süresince MAVIRET
	SURVEYOR – 2	8 hafta (n = 58) süresince MAVIRET
GT1-6	VOYAGE – 1	8 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=356) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=6) süresince MAVIRET
Sirozu olan TN ve PRS-TD hastalar
GT1, 2, 4, 5, 6	EXPEDITION – 1	12 hafta (n = 146) süresince MAVIRET
GT3	SURVEYOR – 2	12 (yalnızca TN) hafta (n = 64) veya 16 hafta (yalnızca TD) (n = 51) süresince MAVIRET
GT5, 6	ENDURANCE – 5,6	12 hafta (n=9) süresince MAVIRET
GT1-6	VOYAGE – 2	12 hafta (GT1, 2, 4, 5, ve 6 ve GT3 TN) (n=157) veya 16 hafta (GT3 yalnızca TD) (n=3) süresince MAVIRET
GT1-6	EXPEDITION – 8	8 hafta (n=343) (yalnızca TN) süresince MAVIRET
Sirozu olan ya da olmayan KBH evre 3b, 4 veya 5 hastalar
GT1-6	EXPEDITION – 4	12 hafta (n = 104) süresince MAVIRET
GT1-6	EXPEDITION – 5	8 hafta (n = 84) veya 12 hafta (n = 13) veya 16 hafta (n=4) süresince MAVIRET
Sirozu olan ya da olmayan NS5A inhibitörü ve / veya PI deneyimi bulunan hastalar
GT1, 4	MAGELLAN – 1	12 hafta (n = 66) veya 16 hafta (n = 47) süresince MAVIRET
GT1	B16-439	12 hafta (n = 78) veya 16 hafta (n = 78) boyunca MAVIRET ya da 12 hafta (n = 21) boyunca MAVIRET + RBV
Sirozu olan ya da olmayan HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalar
GT1-6	EXPEDITION-2	8 hafta (n=137) veya 12 hafta (n=16) sürecince MAVIRET
Karaciğer ve böbrek nakli olan hastalar
GT1-6	MAGELLAN-2	12 hafta (n = 100) süresince MAVIRET
Adölesan hastalar (12 yaşından 18 yaşına kadar)
GT1-6	GT1-6	GT1-6

TN=tedavi naif, PRS-TD=tedavi deneyimi bulunan (pegIFN (veya IFN) ve/veya RBV ve/veya sofosbuvir içeren

önceki tedavi dahil), PI=Proteaz İnhibitörü, KBH=Kronik böbrek hastalığı

HIV-1 ile ko-enfekte olan 33 hasta dahil edildi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri Tablo 10'da verilmiştir.

Tablo 10: Sağlıklı hastalarda MAVIRET bileşenlerinin farmakokinetik özellikleri

	Glekaprevir	Pibrentasvir
Emilim
T (h)	5,0	5,0
Öğünlerin etkisi (açlık durumuna kıyasla)	↑ %83 – 163	↑ %40 – 53
Dağılım
İnsan plazma proteinlerine bağlanan %	97,5	> 99,9
Kan / plazma oranı	0,57	0,62
Biyotransformasyon
Metabolizma		yok

Ana eliminasyon yolu	safra atılımı	safra atılımı
t(sa) kararlı durumda	6 - 9	23 - 29
İdrarla atılan doz %'si	0,7	0
Feçesle atılan doz %'si	92,1	96,6
Transport
Taşıyıcının substratı	P-gp, BCRP ve OATP1B1/3	P-gp ve dışlanmayan BCRP

Sağlıklı hastalarda glekaprevir ve pibrentasvirin tekli dozlarını takiben gözlenen medyan Tdeğeri.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Glekaprevir ve pibrentasvir, in vitro ya da in vivo testlerde, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon ve in vivo kemirgen mikronükleus testlerinde genotoksik değildi. Glekaprevir ve pibrentasvir ile herhangi bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Kemirgenlerde, test edilen en yüksek doza kadar çiftleşme, dişi ya da erkek fertilitesi ya da erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Glekaprevir ve pibrentasvir'e karşı sistemik maruziyetler (EAA), önerilen dozda insanlardaki maruziyetten sırasıyla yaklaşık 63 ve 102 kat daha yüksekti.

Hayvan üreme çalışmalarında, MAVIRET bileşenleri organogenez sırasında, MAVIRET'in önerilen dozundaki insan maruziyetlerinden 53 kat (sıçanlar; glekaprevir) ya da 51 ve 1,5 kata (sırasıyla fareler ve tavşanlar; pibrentasvir) kadar yüksek maruziyetlerde ayrı ayrı uygulandığında, advers gelişim etkileri gözlemlenmemiştir. Bazı embriyo fetal toksisite ile (resorpsiyon sayısı ve implantasyon sonrası kayıpta artış ve ortalama fetal vücut ağırlığında azalma) maternal toksisite (anoreksi, düşük vücut ağırlığı ve düşük vücut ağırlığı artışı), tavşanlarda klinik maruziyetlerdeki glekaprevir değerlendirmesini engellemiştir. Glekaprevir ve pibrentasvire karşı maternal sistemik maruziyetin (EAA) insanlarda önerilen dozdaki maruziyetten sırasıyla yaklaşık 47 ve 74 kat daha yüksek olduğu kemirgen perinatal/postnatal çalışmalarında bileşenlerden hiçbirisinin gelişimsel bir etkisi yoktu. Değişmemiş glekaprevir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan ana komponentti. Pibrentasvir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ve emen yavrulara etkisi olmayan tek komponentti.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.