MAXCOTIL tedavi paketi Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodinaraik özellikler Tenoksikam:

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi il açları-Non-selektif COX inhibitörleri ATC Kodu: M01AC02

Oksikam grubundan bir tienotiazin türevi olan tenoksikam non-steroid antienflalmatuar bir maddedir. Antienflamatuar, analjezik ve antipiretik etkisi yanında trombosit agregaşyonunu da önlemektedir. Tenoksikam, araşidonik asit metabolizmasında siklooksijenaz efızımını ve dolayısıyla prostogtandin oluşumunu inhibe ederek antienflamatuar etkisini gösterir; lipo-oksijenaz enzimi üzerine tedavi edici düzeyde etkili değildir. Fagositoz ve histardin salmımı dahil çeşitli lökosit fonksiyonlarını önleyerek ve enflamasyon bölgesindeki al^tif oksijen radikallerini ortadan kaldırarak antienflamatuar aktiviteye katkıda bulunur.

Tiyokolşikosid:

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi ilaçlan-Santral etkili kas gevşetici ilaçlar ATC Kodu: M03BX05

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfüşenmiş bir kolşikosid türevidir,

5.2. Farmakokinetik özellikler

i).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Tenoksikam:

Emilim:

Tenoksikamın parenteral uygulamalardan sonraki farmakokinetik verileri oral uygu amalardan sonra elde edilen verilerden farklı olmadığı saptanmıştır; yalnız parenteral uygulamadan sonraki ilk iki saat içinde daha yüksek plazma konsantrasyonu oluşmuştur. Tenoksikamın biyoyararlılığı %100’dür.

Dağılım:

Önerilen standart doz olan günde tek doz 20 mg tenoksikam uygulamasını takiben beklenmedik bir birikme olmaksızın 10-15 gün içerisinde kararlı hal plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kan proteinlerine bağlanma oram yaklaşık %99’dur.

Bivotransformasvon:

Tenoksikam vücuttan, tamamen İnaktif metaboliti eri ne dönüştükten sonra atılır.

Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarı ömrü 72 saattir (42-100 saat). Uygulanan dozun 2/3 i| idrarla ve 1/3 ü feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Tenoksikamın farmakokinetiği araştırmalarda 10-100 mg arasındaki dozlarda lir eer özellik göstermiştir (dozdan bağımsızdır).

Tiyokolşikosid:

Genel özellikler

Tiyokolşikosid, santral etkili miyorelaksan olup sarı renkli kristal tozdur.

Emilim:

Tiyokolşikosid intramüsküler yoldan uygulandıktan sonra iyi bir şekilde absorbe edilir ve

uygulamayı takiben 0.25-0.75 saat arasında doruk kan konsantrasyonuna ulaşır. İn yoldan uygulanan 4 mg tek doz 172 ng x saat/mİ*lik bir EAA değeri oluşturur. Et saat devam eder ve tedavinin devamlılığı kümülatif etki oluşturur; ilaç kesilse bile daha devam eder. Sağlam gönüllülere uygulanan 8 mg oral doz ortalama % 24 biyoyararlanım oluşturmuştur.

ramüsküler d süresi 24 tki bir süre ranında bir

Dağılım: j

j

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bju bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulama sonrası hem tiyokolşikosid hen| de aktif glukuronid metaboliti mevcuttur. Doruk plazma düzeylerine tiyokolşikosid için yakışık yarım saatte, aktif glukuronid metabolit için ise yaklaşık 5 saatte ulaşılır.

Bivotransformasvon:

Kan dolaşımındaki iki temel şekli, tiyokolşikosid aglikon ve aktif glukronid türeyidir. Aktif glukronid türevi, intramüsküler uygulama sonrasında da görülmüştür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma süresi 2.5-5 saat arasında değişmektedir.

Atılım, böbrek yoluyla %20 oranında, değişmeden ve metabolitleri ile birlikte oluşmaktadır. Feçes ile atılım ise %75-81 oranındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tenoksikam:

Klinik Öncesi Emniyet Değerlendirmesi:

Akut, subakut ve kronik toksisite değerlendirmesi ve reprodüktif toksikoloji ve karsinojenisite araştırmaları için tenoksikam kemiricilere (fare ve sıçan) ve diğer hayvanlara (tavşar, köpek ve maymun) uygulanmıştır.

Akut toksisite:

Akut toksisite çalışmalarının sonuçları tenoksikamın (diğer oksikamlar gibi) oldukça güvenli bir ilaç olduğunu göstermektedir (Tablo-I).

mg/kg olarak LD 50 (% 95 güven aralığı)

Uygulamadan 24 saat sonra Uygulamadan 10 gün sonra

Fare p!â 771 (717-829)

460 (373- 567) 340 (314-368) 523 (478-571) 586 (507- 677) 325 (302- 349) 401 (347-465)

i.v. 340 (314-368)

i.p. 523 (478-571)

Sıçan p.o. 1019(856-1214)

i.v. 325 (302-349)

i.p. 401 (347-465)

Subkronik ve kronik toksisite:

Aşağıdaki subkronik ve kronik toksisite çalışmaları yapıldı:

- köpekte 4 hafta;

- sıçanda 13+80 hafta;

- maymunda 13+52 hafta.

Tüm çalışmalarda tenoksikam ile görülen yan etkiler, NSAİ ilaçlardan çok iyi t)ilinen yan etkilerdir (gastrointestinal erozyonlar, mükoz membranlann ülserasyonu ve reıjjal papiller nekroz). Bu etkiler en fazla kemiricilerde görülmüştür. Karşılaştırma çalışmalarında tenoksikamTn toksisitesinin piroksikam ile aynı olduğu fakat test edilen diğer NSAİ ilaçlara (indometasin, diklofenak sodyum) oranla daha iyi tolere edildiği kaydedilmiştir Tüm yan etkiler doz ile bağlantılı bulunmuştur ve ilaç uygulaması durdurulunca kaybolmuştur.

Köpekler ve kemiriciler, yaygm enteroterapötik dolaşım ile başlıca biliyer itrah nedeniyle tenoksikama özellikle duyarlıdır. Bu 2 tür hayvanın aksine maymunlarda tenoksikam, insanlarda olduğu gibi, başlıca böbreklerden itrah edilir.

Üreme çalışmaları:

Klasik üreme çalışmalarında araştırılan dozlann herhangi biri ile (2,4,8,12 mg/kg/gün oral), günde 8 ve 12 mg/kg dozlarda gebe hayvanlar üzerinde açık toksik etkiler (GI lezyo ılar, uterus kanaması) bulunmasına rağmen, sıçan fetüsleri ya da neonatal sıçanlar üzerine e veya F. jenerasyonun çiftleşme ya da üreme performansları üzerinde hiçbir toksik ya da tera ojenik etki kanıtı görülmemiştir.

Perinatal sürede günde 0.25, 0.5, 1 ve 2 mg/kg oral dozlarda uygulama doğumun gecikmesi ve uzamasına neden oldu ve düşük doz grubu dışındaki tüm dozlar, diğer NSAİ ilaçlar ile kaydedildiği gibi, neonatal hayvanların yaşamasını olumsuz şekilde etkilenmişi ir. Bunun, büyük bir olasılıkla, prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu ile bağlant lı olduğu düşünülmektedir.

Bir fertilite çalışmasında sıçanlara tenoksikam (günde 2, 4 ve 8 mg/kg oral) uygulanmıştır. Gebe hayvan başına ortalama korpus luteum, emplantasyon ve canlı fetüs (sayısı) yüksek doz grubunda azalmıştır. İlaç ile ilgili başka etkiler görülmemiştir.

Tavşanlarda herhangi bir dozda (2-32 mg/kg/gün) teratojenik etki kaydedilmemiş fakat 16 ve 32 mg/kg/gün de hamile hayvanların kilo almasında ve 32 mg/kg/gün’de de :anlı fetüs sayısında düşüş görülmüştür.

Tenoksikam Tn standart Ames testi ya da diğer in vitro sit ojenik taramalarda (S. Cerevisia “treat and plate” test, Çin Kobay hücreleri, insan lenfositleri) hiçbir mutajenik potansı bfilunmadığı görülmüştür.

Gastrointestinal tolerebilite:

Bir nonsteroid antienflamatuar ilacın tolerebilitesi ve özellikle gastrointestinal toferebilitesi, uygun hayvanlardaki enflamasyon ve analjezi modellerinde ilacın akut toksisitesi ile potansı arasındaki bağlantıdan elde edilebilir.

Sıçanlara tenoksikam Tn çeşitli oral dozlarının uygulanmasından sonra toplahan mide, duodenum ve jejunumda ülser, hemoraji ve erozyon araştırılmıştır. Medyan ülseratif doz

(UD50) değerine göre tenoksikam’ın ülserojenik aktivitesi indometasin’den zayıf ve ve diklofenak sodyum ile aynı bulunmuştur (Tablo-II). Bu son 2 ilaç rümen bölge ülser formasyonuna neden olmuştur.

Tablo-II. Sıçanlara aç kamına tek doz tenoksikam ve diğer nonsteroid antienflamatıjar ilaçların uygulanmasından sonra ülser formasyon insidansı.

naproksen sinde ilave

Sıçanlar 48 saat aç bırakıldıktan sonra % 1 CMC solüsyonu içine karıştırılmış yoldan verildi ve 18 saat daha aç bırakıldıktan sonra hayvanlar öldürülmüştür. Her hayvan kullanıldı.

ilaçlar oral grupta 3-5

* tenoksikam’dan anlamlı şekilde farklı, p< 0.05.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli

ülsiy onlara

kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmay ani arda konv sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Hem sıçanlarda < 2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primâtlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan I uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusnpya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutajenite:

Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.

Teratojenite:

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertilite bozuklukları:

Bu bileşik metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertilite üzerinde advers etki göstermemiştir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.