MAXIPEN 1 gr IV enjeksiyon ve infüzyon için toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, karbapenemler

ATC kodu: J01DH02

Etki Mekanizması

Penisilin bağlayan proteinlere (PBP’ler) bağlanarak Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezini inhibe etmek suretiyle bakterisidal aktivitesini gösterir.

Direnç mekanizması

Meropeneme karşı direç aşağıdakilerden kaynaklanabilir:

• 1) Gram-negatif bakterilerin dış membranında permeabilitede azalma (porinlerin üretimindeki azalma nedeniyle)

• 2) Hedef PBP’lere afinite azalması

• 3) Dış akış pompası bileşenlerinin artışı

• 4) Karbapenemlerle hidrolize olabilen beta-laktamazların üretimi.

Karbapeneme dirençli bakteriler sebebiyle oluşan lokalize enfeksiyon kümeleri Avrupa Birliği’nde rapor edilmiştir.

Meropenem ve kinolon, aminoglikozit, makrolid ve tetrasiklin sınıfı ilaçlar arasında hedef bazlı çapraz direnç yoktur. Ancak, bakteriler impermeabilite ve/veya dışa akış pompasının dahil olduğu mekanizmalar söz konusu olduğunda antibakteriyel ilaçların bir sınıfına daha fazla direnç gösterebilir.

Sınır değerleri

MİK testi için Antimikrobiyel Duyarlılık Testi için Avrupa Komitesinin (EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinik sınır değerleri aşağıda verilmiştir.

Meropenem için EUCAST klinik MİK sınır değerleri (2013-02-11, v 3.1)

Streptokok grupları A, B, C, ve G’nin beta-laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından sonuçlandırılır.

-- = Duyarlılık testleri önerilmez; türler ilaçla tedavi için zayıf hedeftir. İzolatlar test yapılmaksızın R (dirençli) olarak rapor edilebilir.

Edinilmiş direncin prevalansı coğrafi olarak değişken olabilir ve bilhassa ağır enfeksiyonlar tedavi edilirken dirençle ilgili seçilmiş türlerin zamanı ve yerel bilgi istenebilir. Gerekirse, en azından bazı enfeksiyonlarda ilacın yararlılığı şüpheli olduğunda uzman görüşü alınabilir.

Aşağıda listelenen patojenler klinik deneyimden ve tedavi kılavuzlarını esas alarak belirlenmiştir.

Genel olarak duyarlı olan türler

Gram-pozitif aeroblar

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (metisilin-duyarlı)^£

Staphylococcus epidermidis dahil Stafilokok türleri (metisilin-duyarlı)

Streptococcus agalactiae (Grup B)

Streptococcus milleri grubu (S. anginosus, S. constellatus, ve S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Gram-negatif aeroblar

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae Escherichia coli

Haemophilus influenza

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitif anaeroblar

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus türleri (P. micros, P anaerobius, P. magnus dahil)

Gram-negatif anaeroblar

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis group

Prevotella bivia Prevotella disiens

Edinilmiş direncin sorun olabildiği türler

Gram-pozitif aeroblar

Enterococcus faecium$

Gram-negatif aeroblar

Acinetobacter species Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblar

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella türleri

Diğer mikro-organizmalar

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

_$

Doğal orta düzey hassasiyet gösteren türler

_£

Tüm metisiline dirençli stafilokoklar meropenemede dirençlidir.

t Direnç oranı > %50, bir veya daha fazla Avrupa Birliği ülkesinde

Ruam ve melioidoz: Meropenemin insanlardaki kullanımı in vitro B.mallei ve B. pseudomallei duyarlılık verilerine ve sınırlı insan verisine dayanmaktadır. Hekimler ruam hastalığının ve melioidozun tedavisinde ulusal ve uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir; ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,25 l/kg (11-27 l) ve ortalama klerens 250 mg’da 287 ml/dak iken 2 g’da 205 ml/dak’ya düşer. İnfüzyon yolu ile 30 dakika boyunca verilen 500, 1000 ve 2000 mg’lık dozların C_mak_s değerleri sırasıyla yaklaşık 23, 49 ve 115 mcg/ml olup EAA değerleri olan 39,3, 62,3 ve 153 mcg.s/ml ile uyumludur. Beş dakikalık infüzyondan sonra 500 ve 1000 mg’lık dozların C_mak_s değerleri sırasıyla 52 ve 112 mcg/ml’dir. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülere 8 saatte bir, çoklu dozlar uygulandığında meropenem birikmesi görülmez.

İntra-abdominal enfeksiyonlar için yapılan cerrahi girişim sonrası 8 saatte bir 1000 mg meropenem uygulanan 12 hastanın dahil olduğu bir çalışmada Cmaks ve yarı ömür normal gönüllülerle mukayese edilebilirken dağılım hacmi daha fazla, 27 l’dir.

Dağılım:

Meropenemin ortalama plazma proteinine bağlanması %2 civarındadır ve konsantrasyona bağlı değildir. Hızlı bir uygulamadan sonra (5 dakika veya daha az) farmakokinetikler biyoeksponensiyaldir, ancak 30 dakikalık infüzyondan sonra daha az belirgindir. Meropenem akciğer, bronşiyal salgılar, safra, serebrospinal sıvı, jinekolojik dokular, deri, fasya, kas ve peritonal eksüdalar dahil bazı vücut sıvılarına ve dokulara iyi penetre olur.

Biyotransformasyon:

Meropenem, mikrobiyolojik açıdan inaktif metabolit oluşturan beta laktam halkasının hidrolizi ile metabolize olur. In vitro meropenem, imipenemle kıyaslandığında insanlardaki dehidropeptidaz-I (DHP-I) ile hidroliz edilmeye karşı düşük duyarlılık gösterir ve DHP-1 inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekmez.

Eliminasyon:

MAXİPEN öncelikli olarak değişmeden böbreklerden atılır. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık %70’i (%50-75) idrarla değişmeden atılır. Diğer bir %28’lik kısım ise mikrobiyolojik olarak inaktif metabolit olarak atılır. Dozun sadece yaklaşık %2’si fekal eliminasyonla atılır. Ölçülen renal klerens ve probenesid etkisi göstermiştir ki meropenem hem filtrasyona hem de tübüler sekresyona maruz kalmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde meropenem daha yüksek EAA ve daha uzun yarı ömür gösterir. Sağlıklı gönüllülere (CrCL >80 ml/dk) nazaran Orta seviyede yetmezliği olan hastalarda (CrCL 33-74 ml/dk) EAA 2,4 kat, ağır yetmezliği olanlarda (CrCL 4-23 ml/dk) 5 kat ve hemodiyaliz hastalarında (CrCL <2 ml/dk) 10 kat artar. Mikrobiyolojik olarak inaktif halka açılması ile oluşan metabolitin EAA’ı da böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli oranda artmıştır. Orta ve ileri seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Meropenem hemodiyaliz ile uzaklaştırılır; hemodiyaliz boyunca klerens anürik hastalardan yaklaşık 4 kat daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan hastalarla yapılan bir çalışmada tekrarlayan dozlardan sonra karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetikleri üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Erişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu eşit sağlıklı gönüllülere nazaran farmakokinetik çalışmaların yürütüldüğü hastalarda anlamlı farmakokinetik farklılıklar görülmemiştir. İntra-abdominal enfeksiyonu ya da pnömonisi olan 79 hastadan elde edilen verilerle oluşturulan bir popülasyon modelinde kilo üzerine merkezi hacmin, kreatinin klerensi üzerine klerensin ve yaşın ilintili olduğu gösterilmiştir.

Çocuklar:

Enfeksiyonu olan yenidoğan ve çocuklardaki farmakokinetikler 10, 20 ve 40 mg/kg dozlarında erişkinlerdeki sırasıyla 500, 1000 ve 2000 mg dozları takiben elde edilen Cmaks değerlerine yakındır. Kıyaslama yapıldığında dozlar ve yarı ömürler arasında sabit farmakokinetikler göstermiştir; bu tüm erişkinlerde gözlenene benzerdir; sadece çok küçük bireylerde (<6 ay) t_1/2 1,6 saattir. Ortalama meropenem klerens değerleri 5,8 ml/dk/kg (6-12 yaş), 6,2 ml/dk/kg (2-5 yaş), 5.3 ml/dk/kg (6-23 ay) ve 4,3 ml/dk/kg (2-5 ay)’dır. Dozun yaklaşık %60’ı 12 saat boyunca meropenem olarak idrarla atılır ve diğer bir %12’lik kısmı metaboliti olarak atılır. Menenjitli çocuklarda BOS’daki meropenem konsantrasyonları, bireyler arasında anlamlı değişkenlik olmasına rağmen mevcut plasma seviyelerinin yaklaşık %20’sidir.

Anti-enfektif tedaviye ihtiyacı olan yenidoğanlardaki meropenem farmakokinetikleri kronolojik yaşı ya da gebelik süresi daha fazla olan yenidoğanlarda, 2,9 saatlik bir genel ortalama yarı ömrü ile daha büyük klerens göstermiştir. Monte Carlo simülasyonu bir popülasyon PK modeline dayanarak 8 saatte bir 20 mg/kg’lık bir doz rejimi erken doğan bebeklerin %95’inde ve normal süresinde doğanların %91’inde P. aeruginosa için %60 T>MİK değerini sağlayacağını göstermiştir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65-80 yaş) yapılan farmakokinetik çalışmalar, meropenemin plazma klerensinde yaşla birlikte azalan kreatinin klerensiyle ilişkili bir azalma olduğunu ve böbrek dışı klerensde daha küçük bir azalma olduğunu göstermiştir. Orta veya ileri seviyede böbrek yetmezliği vakaları hariç yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Diğer betalaktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, meropenem konsantrasyonlarının MİK’i (T:zaman> MiK: Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) aştığı zaman, etkinlik ile en iyi korele olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi modellerde meropenem, plazma konsantrasyonları, dozlama aralığının yaklaşık %40’ında enfekte organizmaların MİK’ini aştığında etkinlik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları meropenemin böbrekler tarafından iyi tolere edildiğini göstermiştir. Renal tübüler hasar fare ve köpeklerde sadece 2000 mg/kg’lık ve üzerindeki dozlarda ve tek bir uygulamadan sonra görülmüştür ve maymunlarda 7 günlük bir çalışmada 500 mg/kg’da görülmüştür.

Meropenem genel olarak merkezi sinir sisteminde iyi tolere edilir. Akut toksisite çalışmalarında etkiler kemirgenlerde 1000 mg/kg’ı aşan dozlarda görülmüştür. Meropenemin IV LD50’si kemirgenlerde 2000 mg/kg’dan daha büyüktür.

Tekrarlanan dozlarla yapılan çalışmalarda (6 aya kadar) köpeklere 500 mg/kg doz uygulandığında kırmızı hücre parametrelerinde hafif düşüşler dahil sadece minör etkiler görülmüştür.

Geleneksel test kümesinde sıçanlarda 750 mg/kg’a dek ve maymunlarda 360 mg/kg’a dek olan çalışmalarda herhangi bir mutajenik potansiyel kanıtı ve teratojenik potansiyel dahil hiçbir üreme toksisitesi kanıtı yoktur. Yetişkin hayvanlar, genç hayvanlarla karşılaştırıldığında, ikisi arasında meropeneme karşı artan bir hassasiyet kanıtı olmadığı bulunmuştur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.