MAXIPIME 0.5 gr 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller ATC kodu: J01DE01

Etki mekanizması:

Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji:

Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afınitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coli ve Enterobacter cioacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3’e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la ve lb izlemiştir. PBP 2’ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP la ve lb’ye olan orta dereceli afınitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlannın %80’inden fazlası için < 2 olmuştur. Özellikle Pseudomonas aeruginosa izolatlan ile aminoglikozidlerle in vitro sinerji kanıtlanmıştır.

Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suşlannın birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitifaeroblar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Staphylococcus epidermidis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) ve aynca S. hominis ve S. saprophyticus dahil diğer stafilokoklar, Streptococcus pyogenes (A grubu streptokoklar), Streptococcus agalactiae (B grubu streptokoklar^,

Streptococcus pneumoniae (orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1-1 mg/ml arasında),

diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları), S. bovis (D grubu), Viridans streptococci.

Not: Enterokoklarm bir çok suşlan, örneğin Enterococcus faecaiis ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwqffi alttürleri,), Aeromonas hydrophila Capnocytophaga türleri, C. diversus ve C. freundü dahil Citrobacter türleri, Campylobacter jejuni,

E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakü dahil Enterobacter türleri, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi,

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae dahil Klebsiella türleri, Legionella türleri, Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Neisseria meningitidis,

Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen), P. mir ab ilis, P. vulgaris dahil Proteus türleri, P. rettgeri, P. stuartü dahil Providencia türleri, P. aerııginosa, P. putidas P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri Salmonella türleri,

S. marcescens, S. Liquefaciens dahil Serratia türleri, Shigella türleri, Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia/nm birçok suşlanna karşı etkisizdir.

Anaeroblar: Bacteroides türleri, Clostridium perfringens, Fusobacterium türleri, Mobiluncus türleri, Peptostreptococcus türleri, Veillonella türleri ve

Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen Prevotella melaninogenica ’ya karşı etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

MAXIPIME’in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Yetişkinler

Emilim:

30-dakikalık tek IV infıizyonlan ya da 500 mg, 1 g ve 2 g’lık IM enjeksiyonlan takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3’te özetlenmiştir.

IM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

TABLO 3

Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/mL) Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılardaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4’da gösterilmiştir.

Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 16,4’tir ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.

TABLO 4

Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcg/mL) ve Dokularında (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

Bivo transformasyon:

Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık % 85’i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %1’inden daha azı N-metilpirolidin, % 6,8’i N-oksit, %2,5’i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasvon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g’dır. Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika’dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler fıltrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.
Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında, IV infüzyon veya IM enjeksiyon ile 50 mg/kg’lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

Çocuklarda tek IV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yan ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun % 60,4’ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.

Çoklu IV dozlan takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlan ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.

İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Aynca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiç bir farmakokinetik fark görülmemiştir.

IM enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mL’lik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlanna ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda IM enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/mL olmuştur. IM enjeksiyondan sonra biyoyararlanım ortalama %82 olmuştur.

Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonlan plazmadaki oranlan ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5: İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF)

Konsantrasyonlan ve CSF/PL Oranlan

* Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3.1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süren IV infüzyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Geriyatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülere tek doz 1 g IV uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerens değeri daha düşüktür. Eğer böbrek fonksiyonlan baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayan yapılması önerilir, (bknz. bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer yetmezliği: Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fıbroz hastalannda klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında MAXIPIME dozajını değiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yanlanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yanlanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer: Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6’da verilmiştir.

Tablo 6: Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca ilk Atak)

MNS = mutlak nötrofil sayısı; SBP = sistolik kan basıncı

Klinik yanıt oranlan Tablo 7’de verilmiştir. Sefepim’in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim’e eşdeğer olduğu bulundu.

Tablo 7: Febril Nötropenili Hastalann Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranlan

% Yanıt

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Feriilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır. In vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiç bir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.