MAXIRAM 10 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Anti demans ilaçlan ATC kodu : N06DX01

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomlann belirmesi ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin; voltaja bağlı, orta afıniteli ve kompetitif olmayan NMDA reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş glutamat seviyelerinin nöron işlev kaybına yol açabilen etkilerini düzenler.

Klinik çalışmalar: Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı (mini mental durum incelemesi (MMSE) başlangıçtaki toplam skor 3-14) olan hasta popülasyonlannda asıl monoterapi çalışmalan, ayakta tedavi gören toplam 252 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışma, 6. Ayda plaseboya kıyasla memantin tedavisinin olumlu etkilerini ortaya koymuştur: (gözlenen vakaların analizinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi (CIBIC-plus): p= 0,025; Alzheimer hastalığı ortak çalışma- gündelik yaşam etkinlikleri (ADCS-ADL sev): p=0,003; Şiddetli bozukluk bataryası (SIB): p=0,002)

Hafif ile orta dereceli Alzheimer hastalığının (MMSE başlangıçtaki toplam skoru 10-22) tedavisinde memantinin asıl monoterapi çalışmaları toplam 403 hasta üzerinde yapılmıştır. Birincil bitiş noktasındaki sonuçlarda memantin ile tedavi edilen hasta grubu plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir: 24. haftadaki (LOCF: son gözlemin ileriye taşınması) Alzheimer hastalığının değerlendirme skalası (ADAS-cog) (p=0,003) ve CIBIC-plus (p=0,004). Hafif ile orta şiddetli Alzheimer hastalığındaki diğer bir monoterapi çalışmasında toplam 470 hasta (MMSE ana çizgideki toplam skor 11-23) randomize seçilmiştir. 24. haftadaki birincil etkinlik bitiş noktasında, olması beklenen tanımlanan birincil analiz için istatistik! anlamlılığa ulaşılamamıştır.

Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı olan (MMSE toplam skor < 20) hastalarda yapılan, Faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık altı çalışmamn (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kararlı dozları ile hastalarda yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere) metaanalizi; kavramsal, global ve fonksiyonel alanlar için memantin tedavi desteğinin istatistiksel açıdan önemli etkisi olduğunu gösterir. Hastalarda her üç alanda da eşzamanlı kötüleşme görüldüğünde, plasebo uygulanan hastalarda memantin uygulanan hastalara oranla yaklaşık iki katma yakın (%21 -% 11, p<0,0001) bir kötüleşme olduğunu gösteren sonuçlar, kötüleşmenin önlenmesinde memantinin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olduğunu ortaya koymaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Memantin yaklaşık %100’ lük mutlak biyoyararlamma sahiptir. tmax değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg’ lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oram 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg’ dır. Memantin’ in %45’ i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

insanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’ i ana bileşik biçimindedir.

İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA antagonisti aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitro olarak tespit edilmemiştir.

Oral yoldan alınan 14C-memantin ile ilgili yapılan bir çalışmada, %99’ dan fazlası renal yoldan olmak üzere ortalama %84’ lük doz 20 gün içinde geri kazanılmıştır.

Eliminasvon:

Memantin’in terminal yarı ömrü tyı 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cl_tot) 170 ml/dak/1,73 m ’ dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlamr.

Renal klirens, muhtemelen katyonik taşıyıcı proteinler vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantinin renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azalabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi veya alkalizan mide tamponlanmn çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusallık:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’ lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmokinetik / farmodinamik ilişki:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 pmol olan ki değerini (ki = inhibisyonu sabiti) karşılamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda kısa dönem çalışmalarda, diğer NMDA-antagonistleri gibi memantin de çok yüksek serum pik konsantrasyonlarına sebep olan yüksek doz alımlannda nöronal vakuolizasyon ve nekroza neden olmaktadır. Vakuolizasyon ve nekrozun neden olduğu ataksi ve diğer preklinik belirtiler ortaya çıkmaktadır. Kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlardaki uzun dönem çalışmalarda etki gözlenmemiş olduğundan bu bulguların klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Kemirgenlerde ve köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmalarında oküler değişiklikler tutarsız şekilde görülmüştür, ama maymunlarda görülmemiştir. Klinik çalışmalardaki memantin ile yapılan özel oftalmaskopik incelemeler hiçbir oküler değişiklik göstermemiştir.

Kemirgenlerde memantinin lizozomlardaki birikimine bağlı olarak pulmoner makrofajlarındaki fosfolipidozis gözlemlenmiştir. Bu etki katyonik amfıfilik özellikli diğer aktif maddelerden bilinir. Bu birikim ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında olası bir bağlantı vardır. Bu etki yalmzca yüksek dozlarda kemirgenlerde görülmüştür. Klinik olarak ise bulgular bilinmemektedir.

Standart çalışmalarda, memantin alımmım takiben herhangi bir genotoksisite gözlemlenmemiştir. Fare ve sıçanlarda hayat boyu uzun süreli çalışmalarda karsinojenite belirtisine rastlanmamıştır. Memantin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkiye neden olmamaktadır. Memantinin üreme üzerine herhangi bir yan etkisi bildirilmemiştir. Sıçanlarda insanlardaki uygulama limitlerine eşit ya da biraz daha fazla olan uygulama limitlerinde fetal büyümede azalma bildirilmiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.