5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

i

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, merkezi etkili sempatomimetikler ATC Kodu: N06BA04

Etki mekanizması:

MEDİKİNET® motor aktiviteden daha çok mental aktivitelere etki gösteren orta dereceli bir MSS stimülanıdır. İnsanda etki mekanizması tamamen bilinmese de, etkisinin kortikal stimülasyondan ve olasılıkla retiküler aktivasyondan kaynaklandığı sanılmaktadır.

MEDİKİNET®'in hastalardaki mental ve davranış üzerine etki mekanizması açıklığa kavuşmamış olduğu gibi bu etkilerin merkezi sinir sistemi ilintili etkilerine işaret eden bir kanıt da saptanmamıştır. Metilfenidatın presinaptik nöronlara noradrenalinin ve dopaminin geri alımını bloke ettiği ve monoaminlerin ekstranöronal aralığa salımını artırdığı düşünülmektedir. MEDİKİNET® metilfenidatın d- ve l- threo enantiomerlerin rasemik karışımıdır. Farmakolojik açıdan d-enantiomeri l-enantiomer'e kıyasla daha aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MEDİKİNET®, yetişkinlerde; randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki klinik çalışma ile değerlendirilmiştir: 363 hasta, 24 hafta boyunca EMMA çalışması (1) ile değerlendirilmiştir. QUMEA çalışmasında (2), 162 hastanın tamamı 8 hafta çift kör fazdan 12 hafta açık faza geçecek şekilde tam 20 hafta boyunca MEDİKİNET® ile tedavi edilmiştir. İki çalışmanın da primer son noktası WRI skorunda (Wender-Reimherr-Interview=WRAADS) bir azalmadır. Değerlendirme, çalışma (1) için 24. haftada, çalışma (2) için 8. haftada yapılmıştır.

Günlük doz, bireysel olarak gözlemlenen etkililik ve toleransa göre 10 mg/gün (çalışma 1) veya 0,5 mg/kg vücut ağırlığı (çalışma 2) doz başlangıcıyla haftalık olarak titre edilmiştir. Günlük toplam doz 60 mg'ı (çalışma 1) veya 1 mg/kg vücut ağırlığını (çalışma 2) geçmemelidir. İlk çalışmada son noktadaki ortalama metilfenidat dozu, 0,55 mg/kg vücut ağırlığı (uygulanan günlük min. doz 10 mg, maks. 60 mg) ikinci çalışma ile karşılaştırıldığında daha düşüktür, ortalama 0,9 mg/kg vücut ağırlığı (uygulanan günlük min. doz 20 mg, maks. 120 mg). QUMEA çalışmasında olduğu gibi daha yüksek bir ortalama doz (0,9 mg/kg vücut ağırlığı) uygulamasında tüm çalışma popülasyonu için daha yüksek etki büyüklüğü, hesaplanmıştır. Klinik çalışmalarda günlük dozun 80 mg'dan fazla olması konusunda, sadece iki hasta günlük 120 mg doz ile tedavi edildiğinden kısıtlı veri elde edilmiştir.

Doz/cinsiyet etkisi

İlk çalışmanın (EMMA) sonuçlarına dayanarak metilfenidata verilen yanıtta cinsiyete özgü farklılıkların olabileceği göz ardı edilemez, muhtemelen, kadınlar daha düşük dozlarla fayda sağlayabilir. Bu çalışmada, klinik etkililik erkeklerde sadece en yüksek dozlarda (> 0,7 mg/kg vücut ağırlığı) gözlemlenmiştir. Buna karşın, klinik etkililik kadınlarda düşük dozda (< 0,3 mg/kg vücut ağırlığı) ve ortalama doz aralığında (0,3-0,7 mg/kg vücut ağırlığı) gözlemlenmiştir.

Semptomların azalması konusunda, yüksek doz grubunda yer alan kadınlarda belirgin bir etki gözlemlenmemiştir ve yanıt hızında ise etkililiği düşük doz grubundakilerle kıyaslanabilirdir.

İkinci çalışmada (QUMEA), düşük doz aralığı dahil edilmediğinden ve sadece birkaç hasta ortalama doz aralığında tedavi edildiğinden cinsiyet etkisi tam olarak doğrulanmamıştır. Yüksek doz aralığında, kadınlarda yanıt hızı verum (gerçek ilaç) ile plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir, oysa erkeklerde bu sonuç anlamlı elde edilememiştir. Primer son nokta ile ilgili olarak (WRI skorunda 8. haftada azalma), plaseboya kıyasla, erkeklerde ve kadınlarda skorda anlamlı oranda azalma elde edilmiştir.

Aşağıdaki veriler tüm çalışma popülasyonu için uygundur:

EMMA çalışmasındaki toplam WRI skorunda azalma ile ilgili olarak, başlangıçtan 24. haftaya değişiklik plaseboda -13,99 ile karşılaştırıldığında verumda -18,88 olup etki büyüklüğü olarak 0,39, % 95 GA (etki büyüklüğü için 0,18, 0,63) p=0,002 vermiştir (eksik değerler için LOCF kullanan ANOVA). QUMEA'da başlangıçtan 8. haftaya değişiklik,

plaseboda -6,2 ile karşılaştırıldığında verumda -13,2 olup etki büyüklüğü olarak 0,54, %95 GA (etki büyüklüğü için 0,22, 0,85) p=0,0001 vermiştir (eksik değerler için LOCF kullanan ANOVA).

Yeniden hesaplanan tedaviye cevap veren hasta oranı şu şekilde belirlenmiştir: Cevap veren hasta: WRAADDS skorunda %30 veya daha fazla azalma olan ve çalışmadan ayrılmayan hastalar, Cevap vermeyen hasta: WRAADDS skorunda daha az azalma veya 24 veya 8. haftada eksik değerlere yol açan herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan hastalar. EMMA çalışmasında, yeniden hesaplanan tedaviye cevap veren hasta oranı verum grubunda 128 (% 53) ve plasebo grubunda 44 (% 37)'tür. (Hafta 24, Fisher kesin olasılık testi, çift taraflı, 0,0051). 8. haftada QUMEA çalışmasında yeniden hesaplanan tedaviye cevap veren hasta oranı 41 (% 49) ile 14 (% 18)'tür (plaseboya karşı verum, Fisher kesin olasılık testi, iki taraflı, p <0,0001).

MEDİKİNET®, 433 yetişkin hasta ile bir başka randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada (Metilfenidat ve Psikoterapi Çalışması- COMPAS çalışması) değerlendirilmiştir. Bu çalışma, Almanya'da Medikinet Adult ismi ile onaylı MEDİKİNET® ile yürütülmüştür. Katılımcılar, günlük plasebo veya MEDİKİNET® dozlarına ek olarak bireysel seanslarla danışmanlık önerisi ile bilişsel davranışçı terapi veya bireysel klinik tedavi almışlardır. Çalışma 52 hafta boyunca yürütülmüştür.

Çalışmanın primer sonucu DEHB semptomlarında azalmadır, 12 haftalık tedavi sonunda, CAARS-O:L skorunun baz alınan noktadan düşüşü ile değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, MEDİKİNET® ile grup terapisi veya klinik tedavi kombinasyonu, DEHB semptomlarının iyileştirilmesi konusunda, plasebo ile yapılan kombinasyona göre daha üstündür. MEDİKİNET® ile tedavisi sırasında (n=210; ortalama ayarlı DEHB indeks skoru, 16,2; ES

= -0,81), plaseboya kıyasla (N=209; ortalama ayarlı DEHB indeks skoru, 17,9; ES = -0,50) DEHB semptomları önemli derecede iyileşmiştir. Farklılık istatistiksel olarak önemlidir (MEDİKİNET® ve plasebo DEHB indeks skor değerleri arasındaki farklılık -1,7; %97,5 Güven aralığı (GA), -3,0 ile -0,4; %95 Güven aralığı (GA), -2,8 ile -0,6; P= .003).

MEDİKİNET® ile tedavi edilen 179 hastanın ortalama günlük dozu 48,8 (20,2) mg'dır. COMPAS çalışması kontrollü koşullar altında psikolojik müdahaleler ile MEDİKİNET® kombinasyonunun plaseboya kıyasla yetişkinlerde daha üstün bir tedavi (52 hafta süresince) sunduğu sonucunu ortaya koymuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

MEDİKİNET® aktif bileşeninin iki fazını gösteren plazma profili vardır: Metilfenidat hidroklorür hızlı salım tablete benzer şekilde keskin başlangıçlı yukarı doğru yükselen profil ve bundan yaklaşık üç saat sonra ikinci bir yükselen kısım ve bunu takiben kademeli olarak azalan kısım bulunmaktadır.

Yetişkinler tarafından kahvaltıdan sonra alındığında, sert kapsülün hızlı salımlı bölümü hızla çözünür ve başlangıç yüksek plazma konsantrasyonu oluşur. Mideden geçip ince bağırsağa ulaştıktan sonra yavaş salımlı bölüm metilfenidat hidroklorürü serbestler. Sonuçta yüksek plazma konsantrasyonun %75'nin altına inmeyen, 3-4 saat süreli plato safhası görülür. Günde tek olarak uygulanan metilfenidat hidroklorürün absorbe olan miktarı, günde iki kez alınan klasik, hızlı salımlı formülasyonlar ile karşılaştırılabilir değerdedir.

MEDİKİNET® hızlı başlangıç hareketi ve uzatılmış süreli plazma fazının geliştirilmesi

avantajlarını birleştirir.

Kahvaltıdan sonra tek doz halinde alınan MEDİKİNET® 20 mg'dan sonra ölçülen

farmakokinetik parametreler aşağıda verilmiştir:

C= 6,4 ng/ml, t= 2,75 saat, EAA= 48,9 ng.saat.ml ve t= 3,2 saat

Plazma konsantrasyon eğrisi altındaki alan EAA) ve pik plazma konsantrasyonu dozla orantılıdır.

Yiyecek etkisi:

Yüksek yağ içerikli yiyecekle birlikte sindirilmesi halinde absorbsiyonda (t) yaklaşık 1,5 saat gecikme görülür. Normal veya yüksek kalorili kahvaltı ile birlikte alınan MEDİKİNET® biyoyararlanımında fark görülmez. Plazma eğrileri absorbsiyon hızı ve miktarı açısından benzerlik gösterir.

MEDİKİNET®'in kahvaltıyla veya kahvaltıdan sonra alınması gerekir. Yiyecek alımı etkisini gösterir ve absorbsiyon miktarını anlamlı ve ilintili biçimde geciktirir. Bu, ilacın yiyecekle birlikte alınmasını haklı kılar. Yiyecek türüyle ilgili bir öneri yoktur. Aç karnına alımı yükleme doza sebep olabilir.

Serpiştirme şeklinde uygulama:

MEDİKİNET kapsülün serpiştirilen içeriğinin C, tve EAA değerleri bütün halindeki kapsülün değerleriyle benzerdir (biyoeşdeğer). Bu yüzden MEDİKİNET® ya bütün bir kapsül olarak ya da kapsül açılıp içerik çiğnenmeden bir yemek kaşığı elma püresi veya yoğurdun üzerine serpiştirilerek hemen tüketilir.

Yaş:

6 yaşından küçük çocuklarda MEDİKİNET®'in farmakokinetiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Sistemik yararlanım:

Kapsamlı ilk geçiş metabolizmasına sahip olması yüzünden sistemik mevcudiyeti alınan dozun yaklaşık %30'una (%11-%51) denk gelir.

Dağılım:

Metilfenidat ve metabolitleri kanda, %57 oranında plazmada ve %43 oranında da eritrositlerde dağılır. Metilfenidat düşük oranda plazma proteinlerine bağlanır (%10 - %33). İntravenöz tek dozdan sonra dağılım hacmi 2,2 l/kg (d-metilfenidat için (2,65±1,1 l/kg ve l- metilfenidat için 1,8 ± 0,9 l/kg).

Biyotransformasyon:

Metilfenidat insanlarda temel olarak fenil-piperidene (PPAA) esterifikasyonla metabolize edilir ve bunun farmakolojik aktivitesi neredeyse yoktur. Yetişkinlerdeki metabolizma çocuklardakine benzerdir.

Eliminasyon:

Metilfenidat plazmadan yaklaşık 2 saat yarılanma ömrü ile elimine edilir. Tek doz

intravenöz uygulamadan sonra ortalama klerens 0,565 l/saat/kg'dır (d-metilfenidat için 0,4

±0,12 l/saat/kg ve l- metilfenidat için 0,73 ± 0,28 l/saat /kg). Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık %78-%97'si 48 – 96 saatte idrardan ve %1-3'lük kısmı da metabolitleri halinde feçesten elimine edilir. Değişmemiş, çok az bir miktarda (<%1) metilfenidat idrarda bulunur. İntravenöz dozun büyük bir kısmı (%89) 16 saat içinde, olasılıkla pH değerine bakılmaksızın ritalinik asit olarak idrardan atılır.

Açıkça hiperkinetik bozukluklu/DEHB'li çocuklarda ve sağlıklı yetişkin test deneklerinde metilfenidatın farmakokinetikleri fark göstermez.

6 yaşın altındaki çocuklarda ve 65 yaşın üstündeki yaşlılarda metilfenidatın farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Renal fonksiyon bozukluğunda, ritalinik asidin renal eliminasyonu azalabilir. İdrardan atılan dozun büyük bir kısmı 2-fenil-3 piperidin asetik asittir (PPAA, %60-86).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

MEDİKİNET® ile yapılmış çalışmalar MEDİKİNET® 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg ve 40 mg

arasında doz linearitesi olduğunu kanıtlamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Metilfenidatın farmakokinetik profili, hiperaktif çocuklarda ve sağlıklı yetişkin gönüllülerde farklı değildir.

Normal renal fonksiyonlu hastalardan elde edilen eliminasyon verileri, değişmeyen metilfenidatın renal fonksiyon bozukluğu durumunda renal eliminasyonunun çok az miktarda azalacağını düşündürmüştür. Ancak, PPAA'nın renal atılımı azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Sıçan ve farelerde görülen bir ömür boyu karsinojenisite çalışmalarında artan sayıda malign karaciğer tümörleri sadece erkek farelerde görülmüştür. Bu bulgunun insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Metilfenidat hidroklorür çoklu uygulanan düşük dozda üreme performansını ve doğurganlığı

etkilemez.

Gebelik-embriyonal/fetal gelişim

Metilfenidat sıçan ve tavşanlarda teratojenik olarak değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternal toksik dozlarda, fetal (örn. yavruların tamamının kaybı) ve maternal toksisiteye rastlanmıştır.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.