MEDOVIR 100 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleosid analog. ATC kodu: J05A F05.

Lamivudin, test edilen tüm hücrelerde ve deneysel olarak enfekte edilmiş hayvanlarda hepatit B virüsüne (HBV) karşı aktif olan bir antiviral ajandır.

Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize edilir. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde in vitro 17-19 saattir. Lamivudin-TF HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir. Lamivudin-TF’nin zincire girmesi ve takiben zincir sonlanması ile viral DNA’nın oluşması engellenir.

Lamivudin-TF normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz alfa ve betanın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin-TF memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi absorbe edilir ve yetişkinlerdeki oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak % 80-85’tir. Oral uygulamayı takiben, doruk serum konsantrasyonlarına (Cmaks) ortalama ulaşma süresi (tmaks) yaklaşık 1 saattir. Günde bir defa 100 mg’lık terapötik doz düzeylerinde, Cmaks değeri 1.1-1.5 ^g/ml ve çukur düzeyleri ise 0.015-0.020 ^g/ml’dir.

Lamivudinin yiyecekle birlikte verilmesi tmaks’ta gecikme ve Cmaks’da düşmeyle (% 47’ye kadar azalma) sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, eğri altındaki alana (EAA) dayanan absorbe edilmiş lamivudin miktarı etkilenmemiştir. Bu nedenle, lamivudin yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin terapötik doz aralığı boyunca doğrusal farmakokinetik gösterir ve albumin için plazma protein bağlanması düşüktür.

Sınırlı veriler lamivudinin santral sinir sistemine penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını gösterir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama lamivudin BOS/serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12’dir.

Biyotransformasyon:

Lamivudin değişmemiş ilaç olarak böbrek yoluyla atılır. Hepatik metabolizmanın düşük olması (% 5-10) ve düşük plazma proteinine bağlanma nedeniyle lamivudin ile metabolik ilaç etkileşimlerinin olasılığı da düşüktür.

Eliminasyon:

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l/saat/kg’dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik transport sistemi) yoluyla değişmeden idrarla atılır. Renal klerens lamivudin eliminasyonunun yaklaşık % 70’ini gösterir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Lamivudin terapötik doz aralığı boyunca doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalar böbrek bozukluğunun lamivudinin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın altında olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir.

Karaciğer yetmezliği:

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer bozukluğundan etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu geçiren hastalarda, aynı zamanda böbrek bozukluğu da görülmediği sürece karaciğer bozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisinin olmadığına dair sınırlı bilgi vardır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı olarak oral yoldan uygulanan ilacın renal klerensi daha yüksektir. Çocuklarda yaşa bağlı olarak en yüksek oral klerens 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg alınan doza benzer kararlı düzey lamuvidin konsantrasyonu göstermiştir. 2-11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg’a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu yetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklar için yeterli farmakokinetik bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yüksek dozlarda yapılan hayvan toksisite çalışmalarında lamivudinin uygulanması herhangi bir major organ toksisitesine neden olmamıştır. En yüksek doz düzeylerinde, seyrek olarak karaciğer ağırlığındaki azalmayla birlikte karaciğer ve böbrek fonksiyonu üzerinde minör etkiler görülmüştür. Eritrosit ve nötrofil sayılarında azalma teşhis edilmiştir. Bu vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür.

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır, ancak birçok nükleosid analogları gibi in vitro sitogenetik ve fare lenfoma analizlerinde aktivite göstermiştir. Lamivudin beklenen klinik plazma düzeylerinden yaklaşık 60-70 kat daha yüksek plasma konsantrasyonlarını sağlayan dozlarda in vivo genotoksik bulunmamıştır. Lamivudinin in vitro mutajenik aktivitesi in vivo testler tarafından doğrulanamadığı için, lamivudinin tedavi gören hastalarda genotoksik bir tehlike göstermediği sonucuna varılır.

Hayvanlardaki reprodüktif çalışmalar herhangi bir teratojenite bulgusu göstermemiş ve erkek veya dişi fertilitesini etkilememiştir.

Sıçan ve farelerde lamivudin ile yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının sonuçları herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.