MEGALOTECT CP 5000 IU/ 50 ml IV infüzyonluk çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serumlar ve immünoglobülinler, spesifik immünoglobülinler, ATC kodu: J06BB09

MEGALOTECT CP, CMV'ye karşı yüksek antikor titresi olan donör plazmasından bir immünoglobülin preparasyonudur. Yüksek aviditeli anti-CMV antikorlarının tanımlanmış ve yüksek titresine sahiptir. Ayrıca, ürünün türetildiği plazma havuzlarına katkıda bulunan çok sayıda normal insanı temsil eden diğer patojenlere karşı IgG antikorları içerir. Doğal insan plazması ile yakından orantılı bir IgG alt sınıfı dağılımına sahiptir.

Etki mekanizması

MEGALOTECT CP, CMV yüzey antijenlerine bağlanan ve böylece CMV'nin konak hücrelere girme potansiyelini nötralize eden ve CMV partikülünü fagositoz için sunan CMV'ye özgü bir poliklonal immünoglobülin preparatıdır. MEGALOTECT CP antikorları ayrıca, CMV replikasyonunun virostatik inhibisyonuna ek olarak pozitif bir immünolojik denge uygulayan immün hücreleri (dendritik hücreler, monositler, B ve T hücreleri) de modüle eder ve etkileşime girer.

Farmakodinamik etkiler

MEGALOTECT CP'nin birincil etki şekli, dolaşımdaki virüsün bağlanmasıdır. Bu CMV'ye özgü antikorlar, virostatiklere dirençli tüm CMV genotipleri dahil olmak üzere farklı hücre tiplerinin ve virüs varyantlarının enfeksiyonunu engeller. Ayrıca, MEGALOTECT CP, uzun süreli CMV'ye özgü immün yanıtları için CMV'ye duyarlı immün hücreleri aktive edebilir. Ayrıca, organ reddinin azalması ile ilişkilendirilen CMV'den bağımsız ek immünomodülatör özelliklere sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

CMVIG'in klinik etkililiği, solid organ ve kök hücre nakli yapılan hastalar da dahil olmak üzere farklı ortamlarda araştırılmıştır. Renal transplantasyonda CMVIG, CMV enfeksiyonu insidansını %41,7'den (kontrol grubu) %21,1'e (MEGALOTECT CPgrubu) düşürmüştür. Diğer örnekler CMV hastalığı insidansının %43,3'ten (kontrol grubu) %13,2'ye (MEGALOTECT CPgrubu) düşürüldüğü akciğer nakli ve interstisyel pnömoni insidansının

%26,1'den %3,8'e düşürüldüğü kemik iliği naklidir. Böbrek nakli

Prospektif, randomize kontrollü bir çalışmada, böbrek nakli hastalarında CMV enfeksiyonu için hiperimmünoglobülin profilaksisinin etkililiği araştırılmıştır. Çalışmaya ilk kez kadavra böbreği nakledilen 74 hasta dahil edilmiştir. Ortalama takip süresi 45 aydı. Hastalara metilprednisolon ve siklosporin A'dan oluşan immünosupresif rejim uygulanmıştır. Tedavi grubunda 38 hasta nakilden hemen önce ve sonra 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 ve 88. Günlerde

i.v. yoldan 2 mL/kg MEGALOTECT CP dozu almıştır. Kontrol grubu MEGALOTECT CP almayan 36 hastadan oluşmuştur. Tedavi grubunda toplam 8/38 hasta (%21,1) CMV enfeksiyonu ve 5/38 hasta (%13,2) CMV hastalığı geçirirken, kontrol grubunda toplam 15/36 hastada (%41,7) CMV enfeksiyonu ve 6/36 hastada (%16,7) CMV hastalığı görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

Retrospektif bir çalışma ile yüksek CMV riski taşıyan renal transplant alan pediyatrik hastalarda asiklovir artı MEGALOTECT CP profilaksisi ve gansiklovir ile erken tedavinin etkililiğini ve güvenliliğini araştırılmıştır (ortalama yaş 14,1 ± 4,9 yıl, değişim aralığı 2,5 - 20 olan 79 hasta). Minimum takip süresi 12 aydı. İmmünosupresif rejim, canlı donör ile ilişkili böbrek alan 4 hastada azatioprin ilavesi ile birlikte siklosporin A ve steroidleri içermiştir. Akut rejeksiyon epizotları i.v. metilprednisolon atımları ile tedavi edilmiştir. 39 R- hastaya transplantasyon sonrasında ameliyattan sonraki ilk gün 150 mg/kg, 15 ve 30. günde 100 mg/kg ve 45, 60 ve 120. günlerde 50 mg /kg MEGALOTECT CP ve oral asiklovir verilmiştir. 40 R + hastaya R- hastalarıyla aynı dozda sadece oral asiklovir verilmiştir. CMV enfeksiyonunun varlığında, günde 10 mg/kg vücut ağırlığı dozajda intravenöz gansiklovir, en az 2 hafta boyunca veya negatif antijenemi elde edilene kadar uygulanmıştır. MEGALOTECT CP tedavisi alan R- grubunda, CMV seropozitif donöründen (D+) greft alan 33 CMV seronegatif alıcıdan (R-), 18'i (%54,5) CMV enfeksiyonu yaşamış, CMV negatif donörden greft alan 6 CMV seronegatif alıcıda (R-) enfeksiyon meydana gelmemiştir. Sadece asiklovir alan R + grubunda, bir CMV D+'den greft alan 28 CMV R+ denekten 11'i (%39.3) CMV enfeksiyonu yaşamış ve CMV D- donörden greft alan 12 R+'den bir alıcı CMV enfeksiyonu yaşamıştır (%8.3).

Kalp nakli

Açık etiketli, karşılaştırmalı, retrospektif bir çalışmada, seropozitif donörlerden (D+/R-) bir allogreft alan 207 erişkin yüksek riskli kalp nakli alıcısında (ortalama yaş 52.2 yıl) MEGALOTECT CP artı gansiklovirin kombine profilaksisi ve tek başına MEGALOTECT CP 'nin profilaksisi araştırılmıştır. Tüm hastalara indüksiyon tedavisi olarak poliklonal tavşan antitimosit globülin verilmiştir. Bakım immünosupresif tedavi olarak siklosporin A, azatioprin ve prednison kullanılmıştır. Akut allogreft rejeksiyon epizotları ardışık 3 gün boyunca günlük prednison kapsülü ile tedavi edilmiştir. Grup A'da 96 hastaya sadece MEGALOTECT CP, grup B'de ise 111 hastaya gansiklovir ile MEGALOTECT CP uygulanmıştır. 100 mg/kg MEGALOTECT CP, nakil öncesi i.v. ve ameliyat sonrası 1, 7, 14, 21 ve 28. günlerde uygulanmıştır. CMV hastalığı olan hastalar, immünosupresif tedavinin azalmasıyla birlikte 21 gün boyunca gansiklovir ile tedavi edilmiştir.

Haftalık aralıklarla ilave MEGALOTECT CP uygulanmıştır. Grup A'da %53,1'inde CMV enfeksiyonu, %32,3'ünde (31/96 hasta) CMV hastalığı vardır. Grup B'de %65,8'inde CMV enfeksiyonu, %11,7'sinde (13/111 hasta) CMV hastalığı vardır. Grup A'da dört CMV ile ilişkili ölüm gözlenmiş; 3 hasta ağır CMV sepsisinden, 1 hasta CMV ensefalitten ötürü kaybedilmiştir. B grubunda CMV ile ilişkili ölüm görülmedi; bu durum, MEGALOTECT CP ve gansiklovirin birlikte kullanımının sadece MEGALOTECT CP profilaksisine karşı istatistiksel olarak anlamlı bir yararını göstermektedir (P = 0,0326).

Açık etiketli, tek merkezli bir çalışmada erişkin allogreft alıcılarında CMV'ye karşı pasif

immünizasyon araştırılmıştır (1984-1991 yılları arasında ortalama yaşı 47 olan, kalp nakli yapılan 146 hasta). Takip süresi 13 ile 73 ay arasında (ortalama 43 ay) değişmiştir. İmmünosüpresyon idamesi, siklosporin A ve prednisondan oluşmuştur. Bu rejime, ilk yılda tekrarlayan reddetme nedeniyle 11 hastada Azatioprin eklenmiştir. Tedavi grubunda 65 CMV (R-) hastası operasyon sırasında 150 mg/kg MEGALOTECT CP've transplantasyon sonrası 2, 7, 14, 28, 42, 56 ve 72. günlerde 100 mg/kg MEGALOTECT CP almış; kontrol grubu ise CMV profilaksisi almayan 81 CMV (R +) hastadan meydana gelmiştir. Tedavi grubunda 21/65 (R-) hastada (%32,3) CMV enfeksiyonu, 11/65 (R-) hastada (%16,9) CMV hastalığı vardı. Kontrol grubunda 40/81 (R+) hastada (%49,4) CMV enfeksiyonu, 10/81 (R+) hastada (%12,3) CMV hastalığı vardı.

Akciğer nakli

Retrospektif olarak yapılan tek merkezli bir çalışmada, CMV enfeksiyonunun profilaksisi ve tedavisi için CMV immünoglobülini araştırılmıştır (2007-2011 yılları arasında akciğer nakli yapılan, yaş ortalaması 52 olan (Aralık 17-67 yaş) 156 yetişkin hasta analiz edilmiştir). Ortalama takip süresi 19,2 aydı. Tüm hastalara basiliksimab indüksiyonu ve üçlü immünosüpresyon (takrolimus, mikofenolat mofetil, metilprednisolon ve bunu takiben prednisolon) uygulanmıştır. Transplant sonrası birinci hafta boyunca tüm risk altındaki hastalarda (D /R– veya R+) i.v. gansiklovir başlanmıştır. Tedavi grubundaki 23 D +/R– hasta nakil sonrası 1, 4, 8, 15 ve 30. günlerde ve daha sonra bir yıl boyunca her ay 2 ml/kg MEGALOTECT CP ve 6 ay boyunca valgansiklovir almıştır. Kontrol grubunda 133 R + hastaya 3 ay boyunca valgansiklovir verilmiştir. Tedavi grubunda 14/23 (D+/R-) hasta (%61) CMV enfeksiyonu, 4/23 hasta(D+/R-) hasta (%17,4) CMV hastalığı geçirirken, kontrol grubunda toplam 46/133 (R+) hastada (%35) CMV enfeksiyonu ve 6/133 (R+) hastada (%4) CMV hastalığı gözlenmiştir. Mortalite tedavi grubunda 4/23 (D+R-) hasta (%17,4) ve kontrol grubunda 40/133 (R +) hasta (%30) idi.

Karşılaştırmalı ve retrospektif bir çalışmada, CMV seropozitif allogrefti olan 68 erişkin akciğer nakli hastasındaki (ortalama yaş tedavi grubunda 55,8 ve kontrol grubunda 49,2 yıl) akciğer transplantasyonu sonrası kombine CMV profilaksisi araştırılmıştır. Ortalama takip süresi kontrol grubunda 16,5 ay (5,3 ila 69,5 ay), çalışma grubunda ise 23,8 ay (11,9 ila 35 ay) olmuştur. Kontrol grubunda (1994 ila 2000 arasında nakil yapılan) 30 hastaya cerrahiden sonra ilk 3 ay boyunca tek başına gansiklovir verilmiş ve tedavi grubunda (2000 ila 2004 arası nakil yapılan) 38 hastaya ise nakil sonrası ilk ay içinde 7 doz halinde 1 ml/kg MEGALOTECT CP ile ilave tedavi uygulanmıştır.

Tablo 1: Çalışmanın sonuçları

	Tedavi grubu (gansiklovir + MEGALOTECT CP) (N = 38)	Kontrol grubu (sadece gansiklovir) (N = 30)
1 yıllık sağkalım	%81,6	%63,3
3 yıllık sağkalım	%71,5	%40
1 yıl süreyle CMV reaktivasyonu veya de novo enfeksiyon olmaması	%71,5	%51,1
3 yıl süreyle CMV reaktivasyonu veya de novo enfeksiyon olmaması	%66,4	%30
Takip sırasında CMV hastalığının gelişimi	%13,2	%43,3
CMV pnömonisinin gelişimi	%13,2	%33,3

CMV sendromunun oluşumu	%0	%10
1 yıl Bronşiyolit obliterans sendromu (BOS) görülmemesi	%91,0	%69,7
3 yıl Bronşiyolit obliterans sendromu (BOS) görülmemesi	%82	%54,3
CMV'ye bağlı ölüm	%0	%16,7

Kemik iliği nakli (KİN)

Randomize karşılaştırmalı bir çalışmada HLA (insan lökosit antijenleri) uyumlu kardeşlerden allojenik KİN alan lösemili 49 erişkin hastada CMV enfeksiyonunun önlenmesinde intravenöz hiperimmünoglobülin kullanımı araştırıldı. (ortalama yaş 22 (MEGALOTECT CP) ve 22,5 (kontrol)). Takip süresi 110 gündü. Tüm hastalar siklofosfamid ve total vücut ışınlaması ile koşullandırılmıştır. Tedavi grubunda 26 hastaya 1 ml/kg MEGALOTECT CP uygulandı, kontrol grubunda 23 hastaya - 7. günde ve KİN sonrası 13, 33, 73 ve 93. günlerde

2 ml/kg normal immünoglobülin verildi. KİN'den sonraki ilk 110 gün içinde tedavi grubundaki 1/26 hastada (%4) ve kontrol grubunda 6/23 hastada (%26) CMV ile ilişkili interstisyel pnömoni gelişti. MEGALOTECT CP ile tedavi edilen gruptaki iki hastada tedavinin kesilmesinden sonra CMV ile ilişkili interstisyel pnömoni gelişti (143. ve 153. günler).

Açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmada, 93 erişkin BMT alıcısında (ortalama yaş 22 yaş, aralık 1-49 yıl) CMV hastalığının hiperimmünoglobülin ve oral asiklovir ile profilaksi ile azalması araştırıldı. Akut GVHD, 43 (%48,3) (Grad <II), 18 (%20,2) (Grad II) ve 28 (%34,3) (Grad III-IV) hastada rapor edildi. Total vücut ışınlaması, -3. ila -1. günlerde fraksiyonlara ayrılmış şekilde uygulanmıştı. KİN'den önce iki kez ve daha sonra KİN sonrası 100. güne kadar her üç haftada bir 100 mg/kg MEGALOTECT CP verildi. 11/93 hastada (%11,8) CMV enfeksiyon kanıtları gözlendi; bu hastaların 6'sında CMV hiperimmünoglobülin ile profilaksi aldıkları sırada CMV enfeksiyonu gelişti, 5 hastada MEGALOTECT CPkesildikten sonra virüs yeniden aktive oldu. Şiddetli GVHD şikayeti olan hastalardan 10/38 hastada (%26,2) CMV enfeksiyonu gelişirken, orta GVHD yaşayan hastalarda sadece 1/55 hastada (%1,8) CMV enfeksiyonu gelişmiştir.

Meta analizlerin sonuçları

Klinik etkililikle ilgili literatür verilerinin meta analizleri, yayımlanan tüm verileri çalışma tasarımlarından bağımsız olarak onaylanmış endikasyon profilaksisinde MEGALOTECT CP ile analiz etmek için yapılmıştır. CMV enfeksiyon oranı, birincil sonlanım noktası için analiz edilen parametre olarak belirlendi. Bir meta analiz, transplantasyon tipinden bağımsız olarak tüm çalışmaları kapsamaktadır ve bir tanesi de sadece katı organ transplantasyonlarını kapsamaktadır (kemik iliği nakli/lösemi dahil değildir); sonuçlar için tablo 2'ye bakınız.

Tablo 2: Meta analizlerin sonuçları:

		MEGALOTECT CP	Kontrol grubu
		n/N	n/N
		%	%
		%95 Clopper-Pearson GA	%95 Clopper-Pearson GA
Meta-analiz	(tüm	422/1137	286/637
endikasyonlar)		%37,1	%44,9
		%34,3 - %40,0	%41,0 - %48,9
		2 taraflı ki kare testi: p değeri = 0,001
		MEGALOTECT CP	Kontrol grubu
		n/N	n/N
		%	%
		%95 Clopper-Pearson GA	%95 Clopper-Pearson GA

Meta-analiz (böbrek,	390/969	283/603
kalp ve akciğer nakli)	%40,2	%46,9
	%37,1 - %43,4	%42,9 - %51,0
	2 taraflı ki kare testi: p değeri = 0,009

Her iki analizde de MEGALOTECT CP ile tedavi edilen hastalarda CMV enfeksiyonunda önemli bir azalma gözlendi. Tüm endikasyonlar dahil olmak üzere, CMV enfeksiyon oranı kontrol grubundaki hastaların %44,9'undan MEGALOTECT CP grubundaki hastaların

%37,1'e geriledi (p = 0,001). Sadece böbrek, kalp ve akciğer transplantasyonlarına bakıldığında, azalma tüm hastaların %46,9'undan %40,2'sine idi (p = 0,009).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

İntravenöz uygulama sonrası biyoyararlanım tam ve hızlıdır. Dağılım

MEGALOTECT CP, intravenöz uygulamadan sonra alıcının dolaşım sisteminde derhal ve tamamen biyolojik olarak bulunur. Plazma ve ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı bir şekilde dağılır; yaklaşık 3-5 gün sonra, intravasküler ve ekstravasküler bölümler arasında bir dengeye ulaşılır.

Biyotransformasyon

IgG ve IgG kompleksleri, retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde parçalanır. Eliminasyon

MEGALOTECT CP'nin yarılanma ömrü 25 gündür. Bu yarılanma ömrü hastadan hastaya değişebilir ve ayrıca klinik duruma da bağlıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobülinler, insan vücudunun normal bileşenleridir. Tekrarlanan doz toksisite testi ve embriyofetal toksisite çalışmaları, antikorların indüklenmesi ve antikorlarla etkileşimi nedeniyle uygulanabilir değildir.

Klinik deneyim, immünoglobülinlerin tümörijenik ve mutajenik etkileri için ipucu vermediğinden, özellikle heterolog türlerde deneysel çalışmalar gerekli görülmemektedir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.